揭示“跳跃基因”在肺癌演变中的作用

了解肺癌的演变过程有助于找到阻止其生长的方法[1,2]。在本研究中，我们对1024例肺腺癌（LUAD）进行了全景分析，结合深度全基因组测序和多组学数据，发现其中542例具有多样化的克隆结构。在这一组病例中，我们观察到基于吸烟暴露、血统和性别的不同进化轨迹。吸烟者的肺腺癌显示出大量与烟草相关的C:G>A:T驱动突变[3]（主要发生在KRAS基因中），且亚克隆多样性较低。从不吸烟者（以下简称非吸烟者）的肺腺癌则较早出现拷贝数改变和EGFR基因突变，这些突变与SBS5和SBS40a突变特征相关。含有EGFR突变的肿瘤具有较长的潜伏期，在欧洲血统的女性中尤为明显。亚洲非吸烟者的肿瘤则表现出较短的克隆进化过程。重要的是，我们发现ID2突变特征[4]是一种此前未被发现的肺腺癌进化机制的标志物。具有ID2突变特征的肿瘤潜伏期较短，且长散在核元件-1（LINE-1，以下简称L1）逆转录转座子活性较高，这与L1启动子去甲基化有关。这些肿瘤表现出侵袭性表型，具体特征包括基因组不稳定性增加、缺氧评分升高、新抗原负荷降低、转移倾向以及总体生存率较差。重新激活的L1逆转录转座诱导的突变可能是ID2突变特征形成的原因之一，这包括通过调控转录因子ZNF695（KZFP家族成员[5]）实现。肺腺癌进化的复杂性为筛查和治疗方案带来了挑战，同时也创造了机遇。