首个AI设计的药物会是什么？这些对抗疾病的抗体有望拔得头筹

去年，生物学家在蛋白质设计领域取得了一项里程碑式成果——利用人工智能（AI）设计出全新的抗体分子。然而，这些原理验证性设计缺乏商业抗体药物所具备的效力及其他关键特性，而此类商业药物的年销售额高达数百亿美元。

经过一年的发展，科学家表示，他们即将把AI设计的抗体转化为潜在疗法。近几周，多个团队报告称，已成功利用专有商业AI工具和开源模型制造出具有抗体药物特性的抗体。加州大学欧文分校的合成生物学家刘畅（Chang Liu）表示：“这些最新成果是极其强大的进步，将推动抗体工程的民主化。”丹麦技术大学（位于灵比）的蛋白质工程师蒂莫西·詹金斯（Timothy Jenkins）补充道，从头设计抗体的最新成功浪潮“将对我们在临床试验中看到从头设计疗法的速度和数量产生重大影响。”

治疗性抗体通常是通过筛选大量多样化的抗体来寻找能够识别特定靶点的抗体。但有时，这些筛选只能找到与靶点结合较弱或识别靶点错误区域的抗体。马萨诸塞州剑桥市抗体设计公司Nabla Bio的首席执行官萨奇·比斯瓦斯（Surge Biswas）表示：“精准度不高。”相反，科学家们希望能够明确抗体的期望靶点——例如与疾病相关的酶的活性位点——并让AI模型提出设计方案。比斯瓦斯补充道：“AI引导设计的前景在于能够实现原子级别的精准。”

抗体是一种免疫蛋白，能以极高的特异性识别病原体等外来分子，但其设计一直是AI面临的挑战。像AlphaFold这样的AI模型曾难以预测抗体柔性环区的结构，而柔性环区正是抗体用于识别靶点的关键部位。但麻省理工学院（位于剑桥市）的机器学习科学家加布里埃尔·科尔索（Gabriele Corso）表示，过去一年开发的新工具——包括AlphaFold的更新版本——已被证明能更好地模拟这些柔性区域，抗体设计也随之取得进展。

10月，科尔索及其同事在预印本中描述了BoltzGen模型，表明该模型能巧妙设计“纳米抗体”——一种小型、简单的抗体，类似于鲨鱼和骆驼产生的分子——以对抗与癌症、病毒和细菌感染及其他疾病相关的蛋白质。在大多数情况下，研究人员仅在细胞中表达了15种最有前景的设计并在实验室实验中测试后，就识别出了具有强靶点结合能力的抗体。不过，这些分子尚未在疾病模型中进行测试。

其他团队也取得了类似进展。例如，加州斯坦福大学和帕洛阿尔托市Arc研究所的团队也发布了一种能高效设计纳米抗体的模型。上个月，2024年这项突破的背后团队——由华盛顿大学（位于西雅图）的诺贝尔生理学或医学奖得主、生物物理学家大卫·贝克（David Baker）领导——在《自然》杂志上报告称，他们使用另一种开源工具，在纳米抗体设计方面取得了显著进步。

AI抗体设计领域最大胆的成果来自致力于此挑战的公司。上个月，马萨诸塞州剑桥市的Nabla公司和加利福尼亚州旧金山的Chai Discovery公司的科学家表示，他们已利用AI工具制造出“类药物”抗体。两家团队均表示，除了由单条氨基酸链构成的纳米抗体外，他们还生成了全长抗体。贝克团队在其报告中也报告了此类设计。实验室实验表明，一些设计的分子能识别多种疾病靶点——包括G蛋白偶联受体（GPCRs），这类受体一直是传统抗体设计的难点——其效力与商业抗体药物相当。它们还具备决定候选药物成败的有用特性，例如高水平生产能力以及仅识别其预期靶点的能力。