为什么多发性硬化会逐渐影响人的平衡和行动能力

加州大学河滨分校的新研究为多发性硬化症（MS）患者病情恶化的原因提供了新见解。这项发表在《美国国家科学院院刊》上的研究指出，线粒体功能异常是小脑浦肯野细胞渐进性受损的主要原因，而这些细胞的丢失似乎与MS患者运动问题加重密切相关。

炎症、髓鞘丢失与能量衰竭
MS的特征是中枢神经系统持续的炎症和脱髓鞘。脱髓鞘是指髓鞘（包裹在脑和脊髓神经纤维周围的保护性绝缘层）受损或被破坏的过程。没有这种绝缘层，电信号难以沿神经高效传导，从而引发多种神经症状。线粒体则扮演着不同但同样关键的角色。这些结构为细胞提供大部分能量，因此常被称为细胞的“能量工厂”。

该研究团队负责人、加州大学河滨分校医学院生物医学科学教授西玛·蒂瓦里-伍德拉夫（Seema Tiwari-Woodruff）表示：“我的研究生凯利·阿特金森（Kelley Atkinson）开展的这项研究提出，小脑的炎症和脱髓鞘会破坏线粒体功能，进而导致神经损伤和浦肯野细胞丢失。我们观察到，脱髓鞘的浦肯野细胞中线粒体蛋白COXIV显著减少，这表明线粒体损伤直接导致细胞死亡和小脑损伤。”

浦肯野细胞为何重要
行走、伸手取物或保持平衡等日常动作依赖肌肉、感觉器官和多个脑区之间的紧密协调，而小脑在这一过程中起着核心作用。蒂瓦里-伍德拉夫说：“小脑内有一种特殊的细胞叫浦肯野神经元。这些大型、高度活跃的细胞有助于协调平稳、精确的动作，比如跳舞、扔球，甚至只是走路。它们对平衡和精细运动技能至关重要。”在MS及相关神经系统疾病中，小脑损伤常导致浦肯野细胞逐渐死亡。随着这些神经元消失，人们可能会患上共济失调，表现为协调能力差和动作不稳。

蒂瓦里-伍德拉夫说：“我们的研究观察了MS患者的脑组织，发现这些神经元存在严重问题：分支减少、髓鞘丢失，并且有线粒体问题——意味着它们的能量供应正在衰竭。”由于浦肯野细胞在运动中起着核心作用，它们的丢失会导致严重的行动障碍。了解它们在MS中受损的原因，有助于我们找到更好的治疗方法，保护MS患者的运动和平衡能力。

MS小鼠模型的证据
为了更好地了解这些变化如何发生，研究人员还研究了实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）——一种会出现类似MS症状的小鼠模型。这使他们能够追踪疾病进展过程中的线粒体变化。随着时间推移，小鼠的浦肯野细胞持续减少，与人类MS中的情况相似。蒂瓦里-伍德拉夫说：“剩余的神经元功能也不佳，因为它们的能量产生部分——线粒体开始衰竭。我们还发现，髓鞘在疾病早期就开始分解。这些问题——能量减少、髓鞘丢失和神经元损伤——很早就开始了，但脑细胞的实际死亡往往发生在疾病更严重的后期。脑细胞的能量损失似乎是导致MS损伤的关键因素之一。”

尽管EAE模型不能复制MS的所有特征，但其与人类病情的相似性使其成为研究神经退行性变和测试新治疗方法的有力工具。

以线粒体为靶点的治疗策略
蒂瓦里-伍德拉夫说：“我们的发现为MS中小脑功能障碍的进展提供了关键见解。以线粒体健康为靶点可能是一种有前景的策略，有望减缓或预防神经功能衰退，提高MS患者的生活质量。这项研究使我们更接近理解MS的复杂机制，并为这种使人衰弱的疾病开发更有效、更有针对性的治疗方法。”

下一步计划
研究团队目前正在探索线粒体损伤是否超出浦肯野细胞，延伸到其他小脑细胞类型，包括有助于形成白质的少突胶质细胞和支持整体脑功能的星形胶质细胞。蒂瓦里-伍德拉夫说：“为了回答这个问题，我们正在进行的一个研究项目专注于研究小脑特定类型脑细胞中的线粒体。这类研究可以为早期保护大脑开辟道路——比如增加脑细胞的能量、帮助它们修复保护性髓鞘，或在造成过多损伤前抑制免疫系统。这对那些平衡和协调能力受损的MS患者尤为重要，因为这些症状与小脑损伤有关。”

持续研究的重要性
蒂瓦里-伍德拉夫强调了持续投入医学研究的广泛重要性。她说：“在我们最需要科学进展的时候削减科研资金只会减缓进步。公众对研究的支持现在比以往任何时候都更加重要。”

该研究由蒂瓦里-伍德拉夫、阿特金森与沙恩·德斯福尔（Shane Desfor）、迈卡·费里亚（Micah Feria）、玛丽亚·T·塞基亚（Maria T. Sekyia）、马弗里斯·奥孙德（Marvellous Osunde）、桑迪亚·斯里拉姆（Sandhya Sriram）、赛玛·努里（Saima Noori）、温迪·林科纳（Wendy Rincóna）和布里塔尼·贝洛亚（Britany Belloa）共同完成。研究人员分析了继发性进展型MS患者的死后小脑组织，并与健康捐赠者的组织进行了比较。样本来自美国国立卫生研究院的神经生物库和克利夫兰诊所。该研究的资金由美国国家多发性硬化症协会提供。研究论文标题为《进行性多发性硬化症和慢性EAE脱髓鞘小脑中线粒体活性降低导致浦肯野细胞丢失》。