青蛙的抗体启示人类抗体设计新思路

聚合免疫球蛋白是有颌脊椎动物免疫系统的重要组成部分。哺乳动物的免疫球蛋白M（IgM）通常在连接链（J链）的作用下形成五聚体，而非洲爪蟾（Xenopus laevis）的免疫球蛋白X（IgX）则是一种无需J链即可组装的聚合物。本研究通过冷冻电镜技术解析了IgX的结构，发现其为六聚体构型。

为探究IgX的组装机制并开发抗体工程新策略，研究团队进行了一系列实验。他们将IgX的11个氨基酸尾段替换到人IgM的尾段，成功使IgM高效形成六聚体；同时发现，将人IgM自身的18个氨基酸尾段截短至11-16个残基，也能显著促进其六聚化。此外，通过将缩短的IgM尾段引入IgG，研究团队还实现了IgG六聚体的有效组装。

功能研究显示，这些工程化的IgM和IgG六聚体在靶向CD20分子时，对OCI-Ly10、Daudi、Raji等多种B淋巴瘤细胞展现出强大的补体依赖细胞毒性（CDC），其活性显著高于天然IgM五聚体和IgG单体。更重要的是，IgG-Fc六聚体还能作为“诱饵”，通过竞争性结合补体C1复合物，在细胞培养中有效减弱IgG介导的CDC效应，为调控补体过度激活相关疾病提供了新思路。

这些发现不仅揭示了聚合免疫球蛋白的进化机制，更为基于IgM和IgG的生物制剂开发（如增强抗肿瘤活性、调控补体功能等）提供了简单高效的工程化策略。