一种化学物质在实验中有效抑制新冠病毒

**引言**：截至2025年4月，世界卫生组织估计新冠疫情已导致超7.7亿确诊病例和700多万死亡。尽管疫苗和少数药物的快速研发与应用使疫情得到一定控制，但疫苗效力衰减、新变异株不断出现等问题仍对现有防控手段构成挑战。目前获批的新冠药物存在局限：如奈玛特韦需与利托那韦联用，对严重肾损伤患者受限；瑞德西韦需静脉注射，仅用于住院患者；莫诺拉韦可能存在基因毒性和致癌风险。因此，亟需开发口服、无需联用、安全性高的新型抗病毒药物。本研究报道了1'-氰基胞苷（CNC）及其5'-异丁酰酯前药（CNiBuC）作为新型核苷类似物，在体外和体内对新冠病毒均有强效抑制作用。

**结果**：在细胞实验中，CNC对新冠病毒原始株（华盛顿株）在非洲绿猴肾细胞（Vero）、人肺腺癌细胞（Calu-3）和人肠上皮细胞（Caco-2）中均表现出强效抗病毒活性，半数有效浓度（EC50）为0.6-2.1μM，且对Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron等关切变异株仍保持活性。在3D人支气管/气管上皮细胞培养模型（HBTEC-ALI）中，CNC的抗病毒活性与瑞德西韦相当。细胞毒性实验显示，CNC在多种细胞系中无显著毒性，治疗指数优于现有核苷类药物（如莫诺拉韦的活性成分NHC和瑞德西韦），且无线粒体毒性，Ames试验和微核试验均为阴性，排除了致突变和遗传毒性风险。

细胞药理学研究表明，CNC在细胞内代谢为活性三磷酸形式（CNC-TP），在呼吸道和肠道细胞中积累量较高。动力学分析显示，CNC-TP是新冠病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）的可逆竞争性抑制剂，通过降低焦磷酸释放速率抑制病毒RNA合成，且不会导致复制链终止或致命突变。此外，CNC-TP难以被病毒外切酶（NSP10/14）切除，延长了其抗病毒作用时间。

稳定性和药代动力学研究显示，CNC在人及小鼠血浆和肝微粒体中稳定，在CD-1小鼠中口服生物利用度良好，7小时后肺部药物浓度是血浆的1.3-2.3倍，且不易透过血脑屏障。CNiBuC作为前药，在小鼠和仓鼠血浆中可快速转化为CNC，在叙利亚仓鼠模型中，腹腔或口服给药能显著降低肺部病毒RNA水平和感染性病毒滴度，改善肺部病理损伤，且耐受性良好。

**讨论**：CNC和CNiBuC具有强效抗病毒活性、良好的安全性和药代动力学特性，其作用机制与现有药物不同，为新冠治疗提供了新选择。两者有望成为治疗新冠病毒感染的候选药物。