一种70年前的孕妇用药，竟意外发现能对付脑癌

过去70年，肼屈嗪一直是医学上不可或缺的药物，是治疗危及生命的高血压（尤其是妊娠期高血压）的一线药物。但长期以来，其作用机制（即分子层面的工作原理）一直是个谜，这限制了对其疗效、安全性的改进及新适应症的探索。
宾夕法尼亚大学的 physician-scientist 京介·涩仓（Kyosuke Shishikura）表示：“肼屈嗪是最早开发的血管扩张剂之一，至今仍是子痫前期（一种导致全球5%-15%孕产妇死亡的高血压疾病）的一线治疗药物。它诞生于‘前靶点’药物研发时代，当时研究人员先依据患者表现，之后才试图解释背后的生物学原理。”如今，涩仓、其博士后导师梅根·马修斯（Megan Matthews）及合作者在《科学进展》（Science Advances）发表论文，解开了这一长期谜团。
研究团队发现，肼屈嗪的作用机制是阻断一种名为2-氨基乙硫醇双加氧酶（ADO）的氧感应酶。ADO就像氧气下降时立即响起的“警报铃”，能在几秒内快速启动生化反应。肼屈嗪与ADO结合并阻断它，相当于“静音”了这个氧气警报。正常情况下，ADO会降解G蛋白信号调节因子（RGS蛋白），而当ADO被抑制后，RGS蛋白得以稳定积累。涩仓指出，RGS蛋白的积累会“叫停”血管收缩信号，降低细胞内钙水平（他称其为“血管张力的主调节器”），使血管壁平滑肌松弛，从而实现血管扩张和血压下降。
该研究还揭示了高血压疾病与脑癌之间的意外生物学联系。此前，癌症研究人员已怀疑ADO在胶质母细胞瘤中起重要作用——肿瘤常需在低氧环境中生存，ADO及其代谢产物水平升高与更恶性的病情相关，但缺乏有效的抑制剂验证这一猜想。为验证肼屈嗪是否可行，团队与德克萨斯大学的结构生物学家合作，通过X射线晶体学（高分辨率成像技术）观察到肼屈嗪与ADO金属中心的结合，并与佛罗里达大学的神经科学家合作，在脑癌细胞中测试了该药物效果。结果发现，调节血管收缩的ADO通路同样帮助肿瘤细胞在低氧环境中存活。与直接杀伤细胞的化疗不同，肼屈嗪通过干扰氧感应环路，触发胶质母细胞瘤细胞进入“衰老”状态（休眠、不分裂），有效暂停肿瘤生长，且不会引发进一步炎症或耐药性。
马修斯表示：“子痫前期影响了我家族几代女性，且对美国黑人母亲的影响尤为严重。理解肼屈嗪的分子作用机制，为开发更安全、更具选择性的妊娠相关高血压治疗方法提供了路径，有望改善高危患者的预后。”研究团队指出，下一步将深入化学研究，开发组织特异性更强、更易穿越（或利用血脑屏障薄弱点）的新型ADO抑制剂，以精准作用于肿瘤组织，同时减少对身体其他部位的影响。马修斯也致力于通过揭示已知临床药物的作用机制，开发下一代医疗解决方案：“一种老心血管药物能为脑癌研究带来新启示，这种‘跨界’发现正是我们希望更多看到的，它可能催生新的治疗方案。”