基因与环境如何相互影响：跨人群综合指南

人类遗传学尤其是全基因组关联研究（GWAS）在揭示疾病病理生理和复杂性状生物学方面取得了巨大成功。多组学层面的遗传关联分析已覆盖蛋白质组学、代谢组学和单细胞RNA测序，为性状相关基因位点提供了细致见解。但这些研究聚焦于固定的遗传效应（更准确地说是边际效应），过度简化了性状生物学的内在复杂性。本质上，人类表型会随多因素环境暴露（包括性别、衰老和生活方式）发生显著变化。个体对环境反应的异质性由遗传适应塑造，并影响当前疾病风险和药物疗效。从遗传学角度，这种表型可塑性表现为遗传效应大小随环境因素变化（或环境效应随基因型变化），即基因-环境（G×E）互作。G×E互作捕捉遗传效应的动态变化，揭示表型可塑性的遗传调控。在某些性状中，G×E互作研究已开始解释边际效应未捕捉到的表型变异（即遗传力缺失）和多基因风险预测的差异。因此，识别G×E互作可能有助于减少健康差异并精准实施精准医疗。

然而，经过数十年努力，人类中已确立的G×E互作数量有限，其生物学解释仍不充分。过去的研究因统计 power 低、多重检验负担重、遗传变异筛选随意以及部分统计检验不精确等原因，复制率较低。G×E互作仅在有限的性状和环境中进行了大规模研究，且主要集中在欧洲人群。因此，跨表型、环境和人群的G×E互作全局概览仍未知。

在此，利用近期出现的人群规模生物样本库和计算高效方法，我们使用英国生物样本库（UKB）和日本生物样本库（BBJ）进行了平行全基因组G×E互作研究，提供了跨人群的G×E互作图谱。我们在四个不同人群的独立队列中验证了已识别的G×E互作，注释了环境贡献者，并评估了它们对遗传力、多基因预测准确性和相关细胞类型的影响。多组学G×E分析为临床G×E互作提供了分子见解。这些多分辨率分析表明，G×E互作在调节动态表型可塑性中起关键作用，为个性化表型预测和药物研发提供信息。

为可靠检测G×E互作，我们将UKB和BBJ分为发现队列和复制队列。针对38种生物标志物和9种疾病（涵盖10个类别），我们单独和联合测试了九种环境因素的G×E互作，并通过柯西分布聚合每个变异的P值以评估全基因组显著性。环境因素包括年龄、性别、饮酒史、吸烟史、当前吸烟状况，以及从问卷数据中得出的饮食和体育活动的四个聚类。

在UKB1中，我们在45个位点发现了64个全基因组显著的G×E互作，经Bonferroni校正后仍有23个位点的31个互作显著，表明G×E互作在人类复杂性状中广泛存在。其中包括已知的互作，如HYKK基因座与当前吸烟对体重指数（BMI）的互作、UMOD基因座与年龄对估算肾小球滤过率（eGFR）的互作等，实证验证了我们的结果。其余互作在GWAS Catalog中未以G×E P<5.0×10⁻⁸的水平报道。在BBJ1中，检测到15个位点的36个显著G×E互作（Bonferroni校正后为8个位点的26个），包括在欧洲人群中已确立的FTO基因座与BMI的互作（由G×年龄和G×饮酒史驱动），强调了在非欧洲人群中研究G×E互作的重要性。值得注意的是，58%的G×E互作位于ALDH2基因座，该基因座携带东亚特异性错义变异（rs671），对酒精代谢有强烈显性效应。

UKB1的64个G×E互作中，23个在UKB2中名义上复制，6个经Bonferroni校正后显著；BBJ中36个互作中的28个名义上复制，19个在BBJ2中显著。我们进一步在独立队列（All of Us的欧洲人群、日本J-MICC/HERPACC和JPHC队列）中测试复制，Bonferroni复制率在All of Us中为27%，在J-MICC/HERPACC中为56%，ALDH2基因座的多效性G×E互作在J-MICC/HERPACC中复制率达81%。

合并UKB和BBJ结果得到54个位点的94个性状-位点对，6个位点在两个生物样本库中共享，通常涉及目标表型的核心基因。排除ALDH2基因座后，73个互作中的22个在跨人群中名义复制，9个显著复制，保守的信号共享估计为0.41，表明G×E互作在人群间有中等一致性。跨人群复制的位点包括APOE基因座与年龄对总胆固醇的互作等。

G×E互作可通过揭示环境特异性遗传关联增强基因座解释。在UKB1中，饮食相关环境导致5个G×E互作，均至少名义复制，如ABCG2基因座与eGFR的关联特定于“肉类和奶酪”非消费者。在BBJ1中，ALDH2基因座的多效性G×E互作在调整G×饮酒互作后仍受多种环境影响，分层分析显示12种生物标志物在饮酒者中显示强非加性效应，4种造血性状在非饮酒者中显示纯加性效应。

在BBJ1中，PITX2基因座与心律失常的G×E互作主要由纳豆（发酵大豆）摄入驱动。rs72900155变异与心房颤动相关，临床上华法林（长期抗凝药）可能连接纳豆和心房颤动，因纳豆中的维生素K会降低华法林抗凝效果，患者被建议避免食用。同一患者在华法林开始使用后纳豆摄入量显著下降，表明此G×E互作由疾病到环境的反向因果关系驱动。BBJ2中该互作未复制，因BBJ2招募期间直接口服抗凝药（DOACs）取代华法林，DOACs无需限制纳豆摄入。

全基因组G×E遗传力评估显示，在UKB1和BBJ1中分别有14和12个性状-环境对显著，聚合环境后，UKB1有7个性状、BBJ1有11个性状的G×E遗传力显著为正，包括身高、BMI、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和舒张压（DBP）四个重叠性状。BMI的G×E与边际遗传力比率远高于身高，表明 anthropometric 性状在人群间有共享的G×E结构。跨性状G×E相关分析显示，G×E相关按性状类别聚类，且相同环境因素在人群间介导G×E相关，如当前吸烟与肝脏相关性状、性别和饮食与血压性状等。

过去研究常通过预筛选变异（如方差数量性状位点vQTL）减少多重检验负担，但vQTL遗漏了大部分G×E互作，且其遗传力与G×E遗传力不相关，强调明确使用环境数据进行全面G×E检测的必要性。

多基因评分（PGS）疾病风险预测受环境差异影响，降低特定性状预测准确性。在26个具有显著G×E遗传力的性状-环境-生物样本库三元组中，20个在至少一个分层中显示显著的群体内预测准确性差异，预测准确性在PGS构建的相同环境组中最高。基于G×E互作构建的多基因评分（G×E-PGS）在独立队列中显著解释表型变异，如BBJ1构建的G×性别PGS在J-MICC/HERPACC中成功按性别相反方向分层BMI，模型加入G×E-PGS后BMI预测准确性提高16%。

以脉压的G×年龄互作为例，跨人群基因集分析显示血管平滑肌收缩在年轻人中富集，细胞衰老在老年人中富集。单细胞投射显示，脉压遗传效应在年轻人中与平滑肌细胞相关，在老年人中与冠状动脉内皮细胞亚群相关，表明脉压遗传学的年龄相关变化由收缩压对舒张压影响增加驱动，反映从青年平滑肌介导调节到老年内皮驱动收缩压升高的转变。

多组学G×E分析鉴定了13个显著蛋白质-基因座对和2326个显著代谢物-基因座对，70%的位点存在组学水平G×E互作，且相同环境驱动临床和组学G×E互作。代谢物G×E互作显示五种模式，其中第二种模式中，86%的G×E代谢物QTL的主要贡献者为性别，如CETP基因座对LDL中甘油三酯百分比（LDL_TG_pct）的G×E特异性信号，效应方向因性别而异，LDL_TG_pct预测男女全因和冠心病死亡率，提示CETP抑制可能降低男性LDL_TG_pct但增加女性，可能解释临床试验失败。TNFAIP8基因座显示双峰P值分布，边际效应主要通过甘油三子亚组分，多个HDL代谢物显示性别差异效应。

总之，我们提供了跨基因组、表型组和环境的G×E图谱，在两个人群中测试并在多样人群中复制，显著扩展了人类G×E互作目录。利用该图谱，我们展示了G×E互作在基因座、全基因组、单细胞和分子水平提供精细和整体的生物学动态见解，强调了G×E互作在解码复杂性状生物学动态、完善精准医疗和指导药物研发中的重要性。