一种“死亡”蛋白，或是从源头延缓衰老的关键

本文报道了一项关于造血干细胞（HSC）衰老机制的重要发现。过去认为，HSC功能随年龄下降主要与细胞损伤积累、基因活性改变、慢性炎症及骨髓微环境变化有关，但这些因素如何协同作用尚不清楚。日本东京大学和美国圣裘德儿童研究医院的研究团队聚焦于RIPK3-MLKL信号通路——传统上与‘坏死性凋亡’（一种程序性细胞死亡）相关。出乎意料的是，他们在MLKL基因敲除小鼠中观察到：即使反复施加化疗药物5-氟尿嘧啶（模拟衰老压力），HSC的衰老特征（如自我更新能力下降、淋巴细胞生成减少、髓系偏向）却明显减轻，且细胞死亡率并无变化。这提示MLKL可能通过非致死方式调控干细胞衰老。后续实验证实：在炎症、复制压力等衰老相关应激下，MLKL被短暂激活并移位至线粒体，导致线粒体膜电位降低、结构异常、能量产出减少，进而引发HSC功能衰退——包括再生能力减弱、免疫细胞产出失衡等。而阻断MLKL（如基因敲除或失活）可显著保护线粒体功能、维持HSC活力、减少DNA损伤，且这种保护效果在老年动物和应激条件下依然有效。值得注意的是，这些改善并非源于基因表达或染色质开放程度的改变，说明MLKL的作用发生在蛋白质功能与细胞器层面，而非基因调控层面。该研究首次揭示MLKL是连接多种细胞压力与线粒体损伤的关键‘开关’，为开发保护线粒体、调控坏死性凋亡通路的新疗法（如用于化疗后恢复、造血干细胞移植或抗衰老干预）提供了重要理论基础和靶点。