阻断DJ-1蛋白，让肿瘤“变友好”，增强免疫治疗效果

本文报道了一项重要发现：靶向抑制DJ-1蛋白可大幅提升癌症免疫治疗的疗效。目前，以PD-1、TIM-3为代表的免疫检查点抑制剂虽已改变癌症治疗格局，但仅对15%–40%的患者有效，主要瓶颈在于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制状态——尤其表现为T细胞难以进入肿瘤、功能被抑制（即‘冷肿瘤’）。研究团队通过小鼠实验发现，DJ-1不仅是氧化应激感应蛋白，更是一种关键的免疫负调控因子。当DJ-1基因被敲除或被药物（如戒酒药双硫仑）抑制后，肿瘤内的巨噬细胞发生重编程：其活性氧（ROS）水平升高，进而激活NF-κB/STAT3信号通路，促使巨噬细胞向CXCL9阳性（促免疫型）转化，同时减少SPP1阳性（免疫抑制型）巨噬细胞。这类CXCL9+巨噬细胞能分泌趋化因子CXCL9，像‘向导’一样招募并激活CD8+杀伤性T细胞，显著提升T细胞在肿瘤内的数量和功能。尤为关键的是，这种巨噬细胞的转变非常稳定——即使将体外培养的DJ-1缺陷巨噬细胞移植到正常小鼠体内，它们仍能持续激活T细胞。在多种小鼠肿瘤模型（包括对免疫治疗不敏感的‘冷肿瘤’模型）中，联合使用双硫仑与PD-1抗体，比单用PD-1抗体更能抑制肿瘤生长、延长生存期。综上，DJ-1是连接氧化应激与抗肿瘤免疫的关键枢纽；抑制DJ-1不直接作用于T细胞，而是通过‘改造巨噬细胞’这一上游策略，系统性改善肿瘤微环境，为克服免疫治疗耐药提供了安全、可行的新路径。