Drp1蛋白如何通过一条信号通路守护线粒体健康、维持肌肉量

本研究揭示了线粒体健康与骨骼肌质量之间一条关键的分子联系。骨骼肌萎缩不仅见于衰老，也常见于糖尿病、癌症恶病质等疾病，而线粒体作为细胞的“能量工厂”，其动态平衡（如分裂与融合）对维持肌肉功能至关重要。其中，Drp1蛋白是调控线粒体分裂的核心因子。研究人员构建了一种成年小鼠特异性、可诱导敲除Drp1的模型（miDrp1KO），避免了胚胎致死问题，从而能精准观察Drp1急性缺失的直接效应。结果发现：Drp1缺失后，线粒体无法正常分裂而过度拉长，导致线粒体DNA（mtDNA）含量进行性下降、呼吸链功能全面受损（尤其复合物II），并触发Parkin蛋白介导的过度线粒体降解（一种“自噬性清除”）。值得注意的是，即使同时敲除Parkin以阻止这种降解、恢复mtDNA水平，肌肉萎缩仍持续发生——说明mtDNA丢失是伴随现象，而非肌肉萎缩的主因。深入分析发现，Drp1缺失会快速抑制Erk1/2激酶活性，进而导致下游转录因子Nur77表达显著降低；而Nur77正是已知的肌肉质量“守护者”，它能抑制Atrogin-1、Trim63等促萎缩基因。实验证实：人为降低Nur77即可诱发萎缩信号；反之，用β2受体激动剂克伦特罗（Clenbuterol）重新激活Erk1/2-Nur77通路，能明显改善肌肉重量、纤维结构和功能指标。综上，本研究首次确立了“Drp1→Erk1/2→Nur77”这一信号轴，阐明线粒体分裂障碍如何通过影响细胞核内基因表达，最终导致肌肉流失。这一发现不仅深化了对肌少症发病机制的理解，也为开发靶向该通路的药物（如优化克伦特罗类药物）提供了明确方向。