一种寿命仅数月的鱼，揭开了肾脏衰老之谜

一种数月内重现数十年衰老过程的鱼：非洲turquoise鳉鱼是已知衰老最快的脊椎动物之一，仅存活4至6个月。在这项研究中，来自MDI生物实验室、汉诺威医学院和科尔比学院的13名科学家组成的国际团队发现，这种鱼的肾脏随时间发生的变化与人类肾脏衰老时的变化非常相似。随着鱼龄增长，它们的肾脏出现微小血管减少、滤过屏障损伤、炎症加剧以及肾细胞能量产生和调节功能紊乱等现象，这些都是人类肾脏衰老和疾病的已知特征。由于这种鱼能快速经历这些过程，研究人员可在短时间内观察肾脏衰老的完整进程，这使得测试潜在疗法的速度远快于小鼠等寿命较长的动物。

从新角度研究广泛使用的药物：在将鳉鱼确立为可靠的衰老模型后，研究人员将注意力转向钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。这些药物通常用于治疗糖尿病相关心脏病和慢性肾病。该研究的资深作者、MDI生物实验室主任Hermann Haller医学博士表示：“已知这些药物能保护糖尿病患者和非糖尿病患者的心脏和肾脏，但它们如何发挥作用尚不清楚。”研究表明，接受SGLT2抑制剂治疗的鱼在衰老过程中肾脏更健康，其肾脏保留了更密集的毛细血管网络、更强的滤过屏障以及更稳定的细胞内能量产生。这种治疗还有助于维持不同类型肾细胞之间的通讯，并在基因水平上减少与年龄相关的炎症活动。Haller说：“这些上游效应为临床观察提供了生物学解释——SGLT2抑制剂的益处往往超出仅控制血糖的预期，这也解释了为什么这些药物能在不同患者群体中持续减少肾脏和心血管事件。”

保护血管和细胞能量：在未接受治疗的鱼中，肾脏衰退最显著的迹象之一是毛细血管逐渐减少（称为血管稀疏）。随着这些小血管消失，肾细胞从高效的线粒体能量代谢转向更依赖低效的备用系统。接受SGLT2抑制剂的鱼则表现出截然不同的模式，它们的肾脏保留了更健康的毛细血管网络，基因活动更接近年轻鱼，这种“年轻化转录谱”与更好的能量代谢和更低的炎症水平相关。

加速与人类相关的衰老研究：该研究的第一作者Anastasia Paulmann医学博士曾在MDI生物实验室做博士后研究，同时在汉诺威医学院担任临床职务，她在该实验室的Kathryn W. Davis再生生物学与衰老中心建立并维持了鳉鱼种群。Paulmann表示，该模型为加速衰老研究提供了强大方法，同时与人类健康紧密相关。“在鳉鱼这种快速衰老模型中如此清晰地观察到这些效应令人震惊，”Paulmann说，“最让我印象深刻的是，一种看似简单的药物能影响肾脏内如此多相互关联的系统——从血管、能量代谢到炎症和整体功能。”通过将数十年的肾脏衰老浓缩到短短几个月内，该模型为评估现有和实验性治疗如何随时间影响器官韧性提供了实用方法，有助于研究人员在进入人体临床试验前确定最有前景的疗法。

研究团队计划开展后续研究，以确定SGLT2抑制剂是否能在年龄相关损伤发生后帮助修复肾脏组织，并探索治疗的时机和持续时间如何影响长期结果。这项未来的工作将得到MDI生物实验室扩建和翻新的实验室设施的支持，这是该机构MDI生物科学计划的一部分，该计划专注于将基础科学发现转化为改善人类健康的策略。本研究得到了美国国立卫生研究院（P30GM154610、P20GM203423）、莫里斯发现基金、斯科特·麦肯齐基金会和MDI生物实验室的支持。