一种隐藏的T细胞开关，或能让更多癌症患者受益于免疫疗法

美国洛克菲勒大学的科学家近日揭示了T细胞受体（TCR）的关键细节。TCR是一种嵌入细胞膜的蛋白质复合物，在T细胞疗法中发挥核心作用。研究人员利用冷冻电镜，在模拟其天然环境的生化条件下对TCR进行研究，发现它的行为类似“盒中杰克”：非激活状态下紧密闭合，遇到抗原等可疑颗粒时则迅速打开，这与此前的冷冻电镜研究结果相悖。这项发表在《自然·通讯》上的成果，有望帮助科研人员改进并拓展T细胞免疫疗法的应用。

该研究第一作者瑞安·诺蒂（同时在纪念斯隆·凯特琳癌症中心从事肉瘤治疗）表示：“对这一信号系统工作机制的全新基础认知，可能有助于设计下一代治疗方法。”冷冻电镜成像领域世界专家瓦尔兹指出：“T细胞受体几乎是所有肿瘤免疫疗法的基础，但我们一直依赖这一系统却对其实际工作原理一无所知——而这正是基础科学的用武之地。这是我实验室迄今最重要的研究成果之一。”

### T细胞如何识别威胁
瓦尔兹实验室专注于生成大分子复合物的详细图像，尤其是细胞膜中帮助细胞与周围环境交流的蛋白质。TCR就是这样一种复合物，它由多种蛋白质组成，能使T细胞识别其他细胞表面人类白细胞抗原（HLA）复合物所呈递的抗原。T细胞疗法正是依靠这一识别过程来调动免疫系统对抗癌症。
尽管科学家多年前就已了解TCR的各个组成部分，但触发其激活的最初步骤一直是未解之谜。兼具医生和科研人员身份的诺蒂发现，他的许多肉瘤患者未能从T细胞免疫疗法中获益，这一研究空白让他尤为担忧。他说：“弄清这一点，有助于我们理解信息如何从细胞外（HLA呈递抗原的地方）传递到细胞内（信号激活T细胞的地方）。”诺蒂在洛克菲勒大学获得结构微生物学博士学位后转向肿瘤学研究，他向瓦尔兹提议共同研究这一未解之谜。

### 重建TCR的天然环境
瓦尔兹团队以构建模拟膜蛋白天然环境的定制膜系统而闻名。“我们可以改变生化成分、膜厚度、张力、曲率、大小等各种已知会影响嵌入蛋白的参数，”瓦尔兹说。
在这项研究中，研究人员试图在接近活细胞内环境的条件下观察TCR。他们将TCR置于纳米盘中——这是一种由支架蛋白包裹边缘、在溶液中保持稳定的微小圆盘状膜片段。组装完整的受体颇具难度，诺蒂表示：“将这八种蛋白质正确组装到纳米盘中是个挑战。”此前对TCR的结构研究依赖去污剂，而去污剂常会剥离其周围的膜结构。瓦尔兹指出，这是首次将该受体复合物恢复到膜环境中进行详细成像。

### 观察受体的激活过程
TCR嵌入纳米盘后，研究人员通过冷冻电镜对其进行观察。图像显示，受体在非激活状态下保持闭合紧凑；而当遇到抗原呈递分子时，其结构会打开并向外伸展，类似一种大范围的动作。这一结果令团队惊讶。诺蒂解释：“我们开始这项研究时，已有数据显示该复合物在休眠状态下是开放伸展的。此前人们普遍认为，T细胞受体与这些抗原结合时不会发生构象变化，但我们发现它确实会变化，像‘盒中杰克’一样弹开。”
研究人员认为有两个因素促成了这一发现：一是他们使用合适的脂质混合物，精心重建了TCR的体内膜环境；二是在进行冷冻电镜成像前，将受体重新插入纳米盘中的膜结构。他们发现，完整的膜结构使受体在激活前保持闭合状态；而在早期研究中，去污剂可能去除了这种约束，导致受体过早打开。瓦尔兹说：“重要的是我们使用了与天然T细胞膜相似的脂质混合物。如果仅使用模型脂质，我们也无法观察到这种闭合的休眠状态。”

### 对癌症治疗和疫苗的意义
研究团队认为，该发现有助于改进依赖T细胞受体的治疗方法。诺蒂表示：“设计下一代免疫疗法是临床需求中亟待解决的首要问题。例如，过继性T细胞疗法已成功用于治疗某些罕见肉瘤，我们有望利用这些新见解，通过调整受体的激活阈值来重新设计其敏感性。”
瓦尔兹还看到了癌症治疗以外的潜在应用。“这些信息也可能用于疫苗设计，”他补充道，“该领域的研究人员现在可以利用我们的结构来观察HLA呈递的不同抗原与T细胞受体之间相互作用的精细细节。这些不同的相互作用模式可能对受体功能有影响，也为优化受体提供了思路。”