提前发现脑部疾病的突破口

今年早些时候，帕金森病（PD）研究进入新时代——迈克尔·J·福克斯基金会宣布了一项重大科学突破：发现了帕金森病的生物标志物。这意味着我们有史以来首次能够精准识别帕金森病患者已知的最早患病迹象。

这项期待已久的新检测方法名为“α-突触核蛋白种子扩增检测（SAA）”，它能够检测脊髓液中错误折叠的α-突触核蛋白——这种异常蛋白与帕金森病明确相关。它以惊人的90%特异性，将细胞中存在帕金森病病理证据的人与未患病者区分开来。甚至在症状出现之前就能做到这一点，就像高血压或胆固醇水平能在心脏病发作送医前很久检测出心血管疾病风险一样。

对于α-突触核蛋白功能异常的人群来说，这一进展的意义再怎么强调都不为过。一方面，我们过去一直无法识别这类人群——也就是说，直到确诊那一刻，而此时脑细胞的持续损伤早已发生。至于诊断本身，对大多数人而言都像晴天霹雳，而且诊断一直带有令人沮丧的主观性，本质上是医生在诊室里简单检查后基于个人意见做出的——这对医疗服务提供用处不大，更不用说生物医药研发了。

新的SAA检测已被整合到药物试验中，作为首个能够客观识别我们所针对的生物学特征人群的检测手段——这让制药商更有信心，确保他们在合适的人群中测试实验性治疗方法。对于正在权衡是否进入或留在高风险神经疾病领域的生物制药公司而言，这从根本上改变了投资的价值主张。2024年，我们将看到更多潜在新药进入研发管线，并逐步走向药店货架。

同样值得注意的是SAA突破的实现过程。寻找这种生物标志物需要找到并研究“大海捞针”般的人群：没有任何传统帕金森病症状、却不知不觉处于患病高风险中的人。关键是要弄清楚是什么生物学特征使他们与未患帕金森病的人区分开来。但如何找到那些自己都不知道正被研究的人呢？

事实证明，嗅觉是预测脑部疾病的一个出人意料的良好指标。（这里说的不是新冠相关的短期嗅觉丧失，而是持续多年的显著且持久的嗅觉减退。）研究人员早就知道嗅觉减退与神经退行性病变有关，尤其是在存在某些其他风险因素的情况下，例如患有快速眼动睡眠行为障碍（RBD）——一种睡眠障碍。研究表明，60岁以上人群中有一半存在不同程度的嗅觉减退，但大多数人直到接受检测才意识到这一点。更令人惊讶的是，所有主要脑部疾病——阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、亨廷顿病——都与一定程度的嗅觉减退有关。

迈克尔·J·福克斯基金会开展的大规模帕金森病观察性研究，将嗅觉不佳作为寻找和招募高风险人群的标准之一。（需要说明的是，对于这一风险人群，目前尚不清楚疾病最终是否会出现或何时出现。）所使用的高度复杂的筛查设备是什么呢？是一种简单的“刮擦嗅闻测试”，不过是经过科学验证的版本。

在SAA生物标志物得到验证之前，嗅觉减退无法客观地与潜在的帕金森病生物学特征联系起来。但现在我们可以证实，该检测对99%嗅觉不佳的所谓“散发性帕金森病”患者（即无基因突变的患者）能够准确诊断出疾病。

2024年，我们将开始看到帕金森病乃至其他衰老相关疾病的筛查和预测可能性发生巨变。年度嗅觉刮擦测试可能很快会像乳房X光检查或结肠镜检查一样普及。2024年，随着广泛应用，这种简单、廉价且易于获取的检测手段将彻底改变帕金森病研究和护理的可能性格局。