健康捐献者肝脏的三维结构图谱

本研究旨在构建真正健康的成年人类肝脏空间基因表达参考图谱。以往研究常使用神经源性死亡供体或病变肝脏旁的‘看似正常’组织作为对照，但这些组织存在缺血损伤、全身性疾病影响或药物干扰等问题，无法代表真正的健康状态。本研究创新性地采用经过严格医学筛查的活体健康供肝者（LHD）肝脏样本（共8例），并对比分析了8例病变肝脏旁的‘邻近正常’组织，首次系统揭示了二者在基因表达上的巨大差异：活体供肝者肝脏中，典型肝细胞功能（如胆汁酸代谢、脂质代谢、尿素循环、细胞色素P450解毒酶）相关基因表达水平更高，而免疫相关基因表达则更低。这证明活体供肝者样本是构建健康肝脏图谱的理想材料。

基于此，研究团队利用多种前沿空间组学技术（Visium、Visium HD、MERFISH、PhenoCycler成像及单核RNA测序），精细绘制了健康人肝的空间功能分区（即‘肝小叶分区’）。结果发现，人肝的功能分区模式与小鼠等模式生物截然不同：在人类中，糖异生关键酶PCK2、尿素循环核心酶（如OTC、ASL）、葡萄糖转运体GLUT2以及脂质合成酶（如FASN）等，其基因表达高峰均位于肝小叶的中央静脉周围区域（中央区）；而传统上认为主要在门脉区执行的这些功能，在小鼠中却恰恰相反。这一发现挑战了长期沿用的动物模型结论，凸显了直接研究人类组织的重要性。

研究还深入探究了早期脂肪肝（肝细胞内脂质异常堆积）的演变过程。在活体供肝者中，即使存在轻度脂肪变性，肝细胞也展现出一种代偿性适应：一方面，编码线粒体蛋白的核基因表达下降；另一方面，线粒体自身基因的转录本却增加，这可能反映了细胞试图通过增强脂肪酸氧化来清除多余脂质。同时，一些稳定脂滴的酶（如HSD17B13）表达减少，而促进脂肪酸代谢的酶（如ELOVL5）表达上升。这些变化共同指向肝细胞在疾病早期的一种自我保护机制。

此外，研究还系统分析了肝脏中非实质细胞（如内皮细胞、库普弗细胞、成纤维细胞）的空间分布与相互作用，发现了多种细胞间信号通路（如WNT、Notch、BMP）的分区化特征，并确认WNT通路作为调控肝分区的进化保守机制，在人和多种哺乳动物中均起核心作用。总之，本研究不仅提供了一个前所未有的、面向大众的健康人肝‘空间地图’，更从根本上修正了我们对肝脏基本生理功能分区的认知，并为理解脂肪肝等常见肝病的早期发生机制奠定了坚实基础。