一种针对H5流感的关键疫苗可提供广泛保护

高致病性禽流感A(H5)病毒不仅严重影响野生鸟类和家禽，还能感染包括人类在内的多种哺乳动物，已造成530人死亡（1085例确诊病例），具有大流行潜力。病毒表面的血凝素(HA)蛋白不断发生抗原变异，给疫苗研发和大流行防控带来很大困难。

为解决这一问题，研究人员构建了A(H5)血凝素的高分辨率抗原图谱。他们选取了127个代表性的A(H5)病毒血凝素基因作为抗原，用33种雪貂免疫血清进行血凝抑制(HI)实验，通过多维尺度分析绘制出三维抗原图谱。该图谱显示，A(H5)病毒的抗原进化呈非定向模式，且基因进化与抗原进化不完全同步——有些遗传差异大的病毒，抗原特性却很相似。这说明A(H5)的抗原变化可能由少数氨基酸突变驱动。

基于抗原图谱，研究人员筛选出位于抗原空间中心的病毒株，发现这些中心病毒株通常缺失154位糖基化位点（这一特征有助于提高疫苗免疫原性），且部分能结合人呼吸道细胞受体（α2,6-唾液酸）。据此，他们对非中心病毒株的血凝素进行改造：引入受体结合位点突变（Q222L和G224S）以增强对人受体的结合能力，去除154位糖基化位点（T156A），构建出候选疫苗抗原(CVA)。其中，以A/Anhui/1/2005为基础改造的AC-Anhui抗原表现最佳，经进一步优化（引入T134A突变提高稳定性）后用于后续实验。

雪貂接种实验显示，AC-Anhui疫苗能诱导产生广泛且高效的抗体反应，对图谱中113种A(H5)抗原的几何平均滴度(GMT)达43，尤其对当前流行的2.3.2.1和2.3.4.4分支病毒效果显著。攻毒实验中，AC-Anhui疫苗对两种抗原差异显著的病毒（H5N1 Giza株和H5N6 Sichuan株）的保护效果与同源疫苗相当：接种后雪貂体重下降少、体温升高不明显，呼吸道组织病毒载量显著降低，且能阻止病毒向脑部（H5N1）或肝脏、脾脏（H5N6）等全身扩散，而未改造的野生型疫苗保护效果较差。

该研究证明，利用抗原图谱设计位于抗原空间中心的疫苗抗原，可实现对多种A(H5)变异株的广谱保护，为研发预防性大流行疫苗提供了新思路。