多动症治疗不再只靠兴奋剂

早在20世纪60年代，当利他林（哌甲酯）首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗行为问题时，父母和老师都对兴奋剂对儿童专注完成任务能力的显著即时效果印象深刻。那些以前像陀螺一样坐不住、无法集中注意力或难以从一项任务切换到另一项任务的孩子，突然能安静下来并投入学习。
伦敦国王学院的发展心理学家埃德蒙·索努加-巴克说：“对很多人来说，这就像奇迹。”
如今，兴奋剂仍是治疗注意力缺陷多动障碍（ADHD）的一线药物，且被认为是总体上最有效的药物之一。英国南安普顿大学的儿童精神病学家、ADHD研究员萨缪埃尔·科尔特斯表示，它们“在精神病学领域的效应量是最高的，在普通医学领域也位居前列”。但这些药物长期以来争议不断，促使人们渴望找到替代方案。
20世纪70年代，对兴奋剂滥用的担忧引发了反对给儿童开这类药的反弹。医学共识认为，在监督下口服兴奋剂是安全的，但副作用——包括食欲不振、睡眠问题、情绪波动和胃痛——对一些人来说可能成问题。此外，许多ADHD患者还伴有焦虑或成瘾史等其他问题，这使得兴奋剂不太适用。多达30%的ADHD患者要么兴奋剂无效，要么无法耐受。
纽约州锡拉丘兹上州医科大学的精神病学家兼神经科学家斯蒂芬·法拉奥内说，兴奋剂还存在更广泛的社会问题。ADHD诊断数量的增加偶尔导致这些药物短缺，使人们无法获得已习惯使用的药物。由于兴奋剂是受管制物质，开具时需要繁琐的文书工作和看医生，造成了获取障碍。而且一些药物被无处方者使用，比如想熬夜学习的学生。“滥用和转用的问题虽小但在不断加剧，”法拉奥内说。
幸运的是，ADHD有一些非兴奋剂选择，研究人员正基于对该病症的遗传学、药理学和症状学的更好理解，努力寻找更多选择。一些药物被重新利用，如降压药或抗抑郁药，还有一些针对不同靶点，包括肠道微生物产生的神经递质。其他研究则专注于通过谈话疗法、电子游戏、神经反馈或脑刺激来重新训练ADHD患者的大脑。
法拉奥内认为，考虑到社会问题，以及有些人使用非兴奋剂效果同样好甚至更好，或许是时候重新思考处方的一般建议了。“目前所有指南都建议从兴奋剂药物开始。也许我们应该重新考虑这一点。”
兴奋剂的应用
美国FDA已批准超过二十种兴奋剂制剂用于ADHD治疗。两种主要活性成分是哌甲酯（如利他林中的成分）和安非他命（如阿德拉林中的成分）。这些药物以及其他类似兴奋剂通常会增加大脑中多巴胺和去甲肾上腺素的含量，这两种神经递质会影响情绪、提高警觉性和专注力。兴奋剂通常立即起效，停药后无残留效应，因此容易尝试不同药物或剂量，或在不同日子针对不同需求使用。
这些药物能改善ADHD的三种诊断症状：注意力不集中、多动和冲动。有证据表明，兴奋剂还有其他益处。一项综述发现，从风险规避到学业成绩、自尊和人际关系，生活质量的各项指标都有改善。它们还被证明能减少犯罪行为、身体事故、车祸和自杀。
然而，这些益处的持久性存在争议。例如，有证据表明，兴奋剂的效果在几年后会减弱。关于ADHD药物是否能改善长期学习或学业成功，目前尚无定论——事实上，一些研究人员得出结论认为不能。例如，一项重要研究发现，尽管有些药物增加了学习时间，但并未提高学习质量。相反，这些药物给人一种任务完成得更好的印象，而实际上并未改善表现。
脑部助力
对于那些兴奋剂无效或不适用的人，还有替代方案。第一种非兴奋剂ADHD药物托莫西汀于2002年获得FDA批准。它是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI），这是一类常用作抗抑郁药的药物。和兴奋剂一样，这类药物能有效增加大脑中去甲肾上腺素的含量。
NRI的主要优点是无成瘾性，因此不属于受管制物质。此外，使用几周后开始起效时，其作用时间比快速起效且快速消退的兴奋剂更长。第二种NRI药物维洛沙嗪于2021年被批准用于ADHD。尽管它们是ADHD药物列表中的重要补充，但NRI并不总是理想选择。一个副作用可能是自杀念头增加。而且，虽然它们的作用方式与兴奋剂类似，但对大多数人来说效果不如兴奋剂。
除了NRI，第二种主要获批的非兴奋剂ADHD药物是α2A受体激动剂：被重新用于ADHD治疗的降压药。其中包括胍法辛（Intuniv）和可乐定（Kapvay），它们分别于2009年和2010年获得FDA批准用于ADHD。
20世纪80年代，康涅狄格州纽黑文耶鲁大学的神经科学家艾米·阿恩斯滕在对老年猴子的研究中首次发现α2A受体激动剂对高级脑功能的有益作用——具体来说，是一只名叫查特的约30岁、正经历认知衰退的雌性恒河猴。“如果不被分心，她记住最喜欢的食物藏在哪里的时间超不过两秒，”阿恩斯滕回忆道。阿恩斯滕当时在盲法试验不同药物，“结果你猜怎么着，那天这只猴子异常专注。她表现得近乎完美。我当时就想，这是什么药？”事实证明，这种“神奇药剂”就是胍法辛。“从那以后我们就一直在研究它，”阿恩斯滕说。
阿恩斯滕及其同事接着证明，α2A受体激动剂作用于前额叶皮层——大脑前额后方与高级思维和工作记忆相关的部分。他们发现，压力会引发钾信号泛滥，本质上使前额叶皮层离线，转而将决策过程转移到大脑中更快、更原始的部分。阿恩斯滕说，“如果你在高速公路上被别车，这能救你的命，但如果是在公开演讲或试图解决气候变化问题时，这真的非常不利。”α2A受体激动剂会堵塞钾通道，保持前额叶皮层的连接，对包括ADHD在内的多种精神疾病有诸多益处。
对于儿童来说，NRI和α2A受体激动剂在改善ADHD核心症状方面的平均效果都不如兴奋剂。但阿恩斯滕认为，激动剂在ADHD测试不常捕捉的其他方面有用。她说，ADHD药物评分量表衡量的是兴奋剂对注意力的集中作用，“这对做数学题等线性思维的事情有帮助，但对试图发挥创造力时没什么帮助。”她说，我们真正想要的不是集中注意力，而是有目的地引导注意力。
和所有药物一样，α2A受体激动剂并非对所有人都有效。“对一些儿童和成人来说，它就像魔法，”阿恩斯滕说，“它纠正了生物学上缺失的东西。对另一些人来说，它没帮助，或者他们对镇静或高血压非常敏感。”由于这些激动剂的作用方式与兴奋剂不同，一些医生会同时开具这两种药物。“副作用会相互抵消，有益效果则能叠加，”阿恩斯滕说。
跳出固有思维
由于抑制多巴胺或去甲肾上腺素再摄取的药物对ADHD有效，一些药物研发人员正在探索抑制其他神经递质再摄取的化合物是否可能效果更好。例如维洛沙嗪，它已被证实是去甲肾上腺素再摄取抑制剂。最近的研究表明，该药物还能调节血清素水平，血清素是一种与多巴胺类似的神经递质，两者都会影响情绪、食欲和睡眠。
目前用于预防发作性睡病或睡眠呼吸暂停患者过度嗜睡的索利氨酯是去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂，森塔那法定是去甲肾上腺素、多巴胺和血清素再摄取抑制剂。两者在III期临床试验中都显示出有希望的结果。选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI），一种常用的抗抑郁药，也已被研究。然而，这些药物都尚未被批准用于ADHD，且 none has shown the same remarkable effectiveness as the stimulants that are already available.
研究人员还在研究一长串其他靶点，包括γ-氨基丁酸（GABA）——神经系统的主要抑制性神经递质，起到镇静大脑的作用；谷氨酸——一种对学习至关重要的兴奋性神经递质，是GABA的前体；食欲素——调节清醒状态的神经肽；以及尼古丁受体——可能对多巴胺产生连锁影响。其他药物类别也在研究中，包括缓解焦虑或躁动的大麻素化合物，以及能抑制特定应激反应的促肾上腺皮质激素释放激素拮抗剂。研究人员还旨在了解一些流行的替代疗法，如藏红花提取物，是否有效。
科尔特斯曾回顾过ADHD在研药物，他说，其中一些想法可能有前景，但不太可能改变游戏规则。“很难超越兴奋剂，”他说，“到目前为止，我们发现的所有药物效应量都更低，耐受性相当。”不过他补充说，ADHD治疗选择的日益多样化是件好事，包括现有药物的新制剂，可能作用时间更长或在需要时起效更快。
大脑训练
伦敦国王学院的认知神经科学家卡佳·鲁比亚说，父母和患者经常询问ADHD的非药物干预措施，可能包括运动、饮食改变，以及谈话疗法或神经技术。
神经反馈和神经刺激旨在锻炼和发展ADHD患者通常发育不足的大脑部分。鲁比亚说，平均而言，ADHD患者的灰质约少2-3%，额叶关键区域的结构也更小。神经反馈通过脑电图（EEG）读数或功能性磁共振成像（fMRI）图像获取大脑活动，然后给用户提供视觉反馈，帮助他们学习如何增加目标脑区的激活。神经刺激通过贴片或头带向头皮传递微弱的电或磁信号以增加大脑活动。这两种想法都很有道理，引起了研究人员和公司的极大关注。
然而，这两种技术的研究结果参差不齐， often disappointing. 特别是高质量的神经反馈长期研究表明，尽管人们能学会改变大脑活动，但这并未转化为临床益处。鲁比亚说，神经刺激可能比神经反馈更有前景，尽管迄今为止的研究规模较小，难以判断。“我认为现在说它是否有效还为时过早。”
鲁比亚自己关于一种称为经颅直流电刺激（tDCS）的神经刺激形式的研究显示出前景。她和同事对成年人进行了为期4周、每天30分钟的tDCS治疗——这是tDCS最长的研究之一——发现对ADHD有显著积极效果，超过了兴奋剂药物的效果。但她说，这些结果需要重复和进一步研究。
多家公司正在探索各种其他神经刺激技术和设备，用于治疗从ADHD到抑郁症等疾病。只有一种，Monarch外部三叉神经刺激（eTNS）系统，获得了FDA批准。2019年对该设备的研究显示其效果与非兴奋剂药物相似。但鲁比亚说，她自己的盲法和安慰剂对照TNS研究显示对ADHD没有改善。
另一种获得FDA批准的ADHD设备是EndeavorRx，这是一款简单的电子游戏，无神经反馈，于2020年获批。该游戏要求用户专注于一种颜色的怪物，忽略另一种，帮助用户培养专注注意力和任务切换的技能。一项由家长和老师评估的独立综述发现，EndeavorRx确实能改善注意力不集中的指标，尽管效果不如药物。科尔特斯说，总体而言，认知训练似乎能改善工作记忆，但不能改善ADHD的行为问题。
大多数医生和研究人员希望能更好地了解每个人的大脑化学和 genetics，并且任何治疗（无论是药物还是非药物）的最终目标都更明确。“我们的梦想是：我看到患者，做个扫描，做个基因检测，”科尔特斯说，“根据你的特征，这是适合你的药物和治疗方法。我们离这还非常非常远。”
研究人员、医生和ADHD患者一致认为，拥有多种ADHD治疗选择是可取的，因为最佳组合可能因人而异。还有很多工作要做。“我们对ADHD的病因思考得越深入，对问题了解得越多，就能做更多来治疗它，”阿恩斯滕说。