胸腺衰老：揭秘免疫功能衰退原因及逆转新方法

随着年龄增长，胸腺功能逐渐衰退，即年龄相关胸腺萎缩，会导致T细胞生成减少，从而增加感染和癌症风险，降低疫苗反应效果。此外，T细胞缺陷最近还被发现与年龄相关的组织完整性和功能丧失有关。从机制上看，胸腺萎缩由多种因素驱动，包括激素变化和慢性炎症，这些因素导致造血和基质细胞群的功能改变，进而影响发育中的T细胞与胸腺上皮细胞之间的关键相互作用，而这种相互作用对胸腺功能至关重要。本文综述了胸腺萎缩的潜在机制，并讨论了当前和新兴的恢复胸腺功能的 rejuvenation 策略，这些干预措施在再生医学中有望通过减轻与年龄相关的免疫衰退来促进健康衰老。

**引言**：2000至2019年，全球预期寿命增加了6.3岁，但健康预期寿命（无慢性病的生活时间）仅增加5.4岁，寿命（73.4岁）与健康寿命（63.7岁）的差距扩大到9.7岁。人口老龄化带来重大公共卫生挑战，预计到2100年全球中位年龄将增加12岁，2050年65岁以上人口占比将达22%。衰老是多种疾病的主要风险因素，促进健康预期寿命可降低医疗成本。

衰老的病理生理过程以生理完整性逐渐丧失为特征，源于分子和细胞损伤的积累。慢性炎症（“ inflammaging”）与癌症、糖尿病、神经退行性疾病等发病率增加相关。免疫系统是缓解衰老特征的重要靶点，免疫细胞过早衰老会改变免疫力并促进全身性衰老。随着年龄增长，髓系细胞比例相对淋系细胞增加，B细胞生成减少，而胸腺萎缩导致T细胞生成急剧下降，这些缺陷共同导致免疫反应受损和年龄相关疾病易感性增加。T细胞还能识别和清除衰老细胞，因此恢复T细胞等淋系细胞生成可能有助于减少炎症性衰老。

**T细胞衰老的特征**：T细胞应答依赖于多样化的T细胞受体（TCR）库，其多样性在胸腺发育中建立。但胸腺随年龄发生严重改变，导致T细胞生成减少和TCR多样性降低，即胸腺萎缩，使得新近胸腺迁出细胞（RTEs）和初始T细胞减少。初始T细胞减少及抗原经历记忆T细胞积累，导致TCR库多样性缩小。胸腺切除会加速T细胞衰老，而胚胎胸腺移植可延缓这一过程。RTEs和初始T细胞存在内在功能缺陷，稳态增殖导致耗竭和衰老T细胞积累，它们通过分泌促衰老因子（如颗粒酶K）促进组织衰老，并具有促炎表型（衰老相关分泌表型），加剧慢性炎症和年龄相关疾病。T细胞衰老由细胞内在缺陷和外在微环境因素共同导致。

**年龄相关胸腺萎缩**：胸腺萎缩的特征是胸腺体积逐渐减小，结构破坏，包括皮质-髓质分界不清、无上皮区域出现、成纤维细胞增加及脂肪细胞积累。其退化是自然过程，小鼠6周龄、人类幼年即开始，青春期达高峰。关于胸腺萎缩的生物学原因存在争议，可能是早期生命益处的权衡，也可能是其他过程的副产物。维持胸腺活动（胸腺细胞生成）至关重要，胸腺萎缩与感染、癌症风险增加相关，胸腺切除者T细胞数量和多样性降低，死亡和癌症风险升高。

造血缺陷方面，循环T细胞祖细胞减少是胸腺萎缩的主要驱动因素。老年造血干细胞自我更新能力和淋系潜能下降，导致共同淋系祖细胞（CLPs）生成减少。胸腺祖细胞增殖受损、凋亡增加，且老年胸腺微环境无法支持年轻祖细胞正常发育。

基质缺陷方面，胸腺上皮细胞（TECs）在T细胞发育中起核心作用。FoxN1是TEC分化的关键调控因子，其表达减少加速胸腺萎缩，过表达则延缓萎缩。Wnt信号通路调控FoxN1表达，其减弱可能促进上皮-间质转化（EMT），导致成纤维细胞和脂肪细胞积累。TECs随年龄出现分化、存活和增殖能力下降，出现非典型年龄相关TECs（aaTECs）干扰胸腺功能。RANK-RANKL信号轴调节TECs与胸腺细胞的相互作用，年龄相关RANKL表达减少通过影响内皮细胞和TECs导致胸腺萎缩。慢性炎症、活性氧、营养缺乏（如锌、维生素D）及microRNAs（如miR-181a-5p、miR-125a-5p）也参与胸腺萎缩过程。

**胸腺 rejuvenation 策略**：针对T细胞的分子包括IL-7（增强胸腺细胞存活和增殖，但效果短暂）、IL-21（增加T细胞发育和RTEs生成）、胸腺素α1（增强T细胞数量和功能，在COVID-19治疗中降低死亡率）。

针对TECs的分子包括FoxN1重组蛋白（增加TEC数量和胸腺细胞生成）、角质形成细胞生长因子（KGF，刺激TEC增殖，但临床试验效果不佳）、性激素消融（如去势，恢复T细胞生成但需注意自身免疫风险）、生长激素（与其他药物联用可逆转胸腺脂肪积累）、热量限制（减少胸腺脂肪生成，增加T细胞生成）、RANKL（改善胸腺结构、TEC和内皮细胞数量，增强T细胞生成和免疫应答）。

细胞疗法包括T细胞祖细胞移植、调节性T细胞输注、TEC移植（如胎儿TECs、FoxN1重编程成纤维细胞）及胸腺类器官移植，为胸腺功能恢复提供新途径。

**结论**：T细胞生成减少是年龄相关免疫缺陷和组织功能恶化的重要原因，胸腺 rejuvenation 是预防相关疾病的重要方向。需深入研究TECs及其与T细胞的相互作用，探索联合疗法和生物标志物（如免疫衰老评分、炎症衰老时钟、表观遗传时钟），以实现个性化健康衰老策略。