动物实验的替代方法是未来——期刊、资助方和科学家们是时候接受它们了

从评估药物到理解基础生物学，研究人员正越来越多地采用各种创新实验方法——即新型替代方法（NAMs），而非动物模型或永生化人类细胞系。NAMs不仅解决了动物实验的伦理问题，还能比传统研究中使用的动物模型和细胞系捕捉更多的人类遗传变异，有望更可靠地识别安全有效的治疗方法，且成本仅为传统方法的一小部分。

NAMs的例子包括：模拟人体器官和组织生物学及机械特性的多细胞体外系统；在细胞或生物体外部评估生物分子间相互作用的化学（in chemico）评估；以及计算（in silico）建模方法，如预测分子间相互作用的模型。

目前，全球一些政府和监管机构正推动在研究中更多使用NAMs，部分原因是来自动物权利组织的压力。例如，今年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布计划逐步取消对单克隆抗体疗法等药物开发中动物实验的要求。就在上个月，美国国立卫生研究院（NIH）拨款8700万美元成立标准化类器官建模中心，这是一个致力于开发基于类器官的NAMs以“减少对动物建模依赖”的国家资源。

然而，尽管有这些进展，包括我们在内的NAMs早期使用者仍面临阻力。尽管取得了一些进展（见“日益兴起”），但许多此类研究人员难以发表其成果，尤其是在高影响力期刊上。一些研究人员仍被审稿人要求在动物身上验证其研究，在申请资助时，资助方也更青睐包含动物研究的初步数据。特别是早期职业研究人员报告称，即使缺乏科学依据，他们也感到有压力进行动物实验。

部分基于细胞和组织的NAMs涉及人类诱导多能干细胞（iPS细胞）。这些细胞可在实验室中由体细胞（如血液或皮肤细胞）生成，能持续自我更新，并在适当化学物质和生长因子组合的作用下分化为体内几乎任何细胞类型。因此，理论上，研究人员通过抽血或活检就能获得代表任何器官类型、患者或患者群体的无限细胞供应。

类器官和球状体是可由iPS细胞或其他细胞生成的NAMs。这些三维结构使研究人员能在模拟人体器官结构、功能和细胞类型或自然组织条件的体外系统中分析细胞行为、模拟疾病和测试药物。

目前，研究人员利用不含动物衍生物的胶原蛋白、其他类似蛋白质或聚合物水凝胶，设计出能在生物学和机械学上模拟肿瘤微环境和细胞外基质（包围细胞和组织的蛋白质及其他分子网络）的模型。从患者肿瘤组织或整个活检样本生成的肿瘤球状体可植入细胞外基质，甚至可通过包含泵的循环系统将营养物质推送通过球状体1。与使用动物模型或患者来源的异种移植物（将个体肿瘤活检样本植入小鼠模型的技术）相比，这些技术使研究人员能更有效地控制和监测肿瘤微环境。

血脑屏障建模也取得了进展。利用脑类器官，研究人员可研究某些药物甚至癌细胞是否能穿过这一屏障。

同时，化学（in chemico）和计算（in silico）NAMs的进展通过标记有前景的候选药物进行测试，有助于加速药物开发。例如，FDA的AnimalGAN模型利用人工智能生成毒理学中基于动物的数据，否则这些数据需要通过动物实验获得。同样，定量构效关系模型等数学方法可计算化合物化学结构与其生物活性之间的数学关系，并预测新化学实体的特性。

在全球范围内，平均86%的候选药物在人体临床试验中失败2。这要么是因为毒性问题，更常见的是因为药物在人体中疗效不足3。这种低效性主要是由于动物模型实验无法预测人类对药物的反应4。

在过去半个世纪中，药物开发需要先在动物身上测试化合物数年，然后才接触人体生物学。通过将人体生物学引入药物发现的最早阶段，NAMs可显著减少获得阳性结果所需的时间和资金。

利用“盘中临床试验”（CTIDs）——例如，每个“盘”可能由100个类器官组成，这些类器官使用来自100名个体的干细胞或病变组织生成——研究人员可在动物实验或传统临床试验前，在有代表性的患者样本上测试疗法5。

CTIDs对于开发由基因突变引起的罕见疾病疗法特别有用。例如，已知LMNA基因的100多种突变会导致罕见的遗传性心脏病6。利用CTIDs，药物研发人员可通过在体外同时测试多种药物对多名患者细胞的有效性，为不同突变个体定制疗法7,8。

除了有利于遗传性疾病药物的发现和开发，CTIDs还能为旨在辅助药物发现的人工智能模型提供关键训练数据9。

NAMs还有助于减少健康不平等。大规模来看，几乎所有替代模型的成本都低于动物实验，这可能降低患者的医疗成本10。通过在体外使用人类iPS细胞和患者来源的组织，有望开展更具包容性的临床试验，在代表性不足的人群（包括中低收入国家人群）中测试药物。

作为NAMs的早期使用者，我们对美国和欧洲旨在减少研究中动物实验使用的各种举措感到鼓舞。FDA在4月关于单克隆抗体疗法的公告是“替代、减少和优化”动物在研究中使用这一更广泛努力的一部分11。几周后，NIH宣布将成立研究创新、验证和应用办公室（ORIVA），部分目的是协调NAMs的开发和推广工作。