能解释诊断思路的罕见病智能辅助诊断系统

罕见病——定义为影响不到2000分之一人口的疾病——全球累计影响超3亿人，目前已发现7000多种不同疾病，其中约80%源于遗传。尽管负担沉重，但罕见病因临床表现异质性强、个体患病率低以及临床医生熟悉度有限，诊断极为困难。患者常经历平均超过5年的“诊断之旅”，期间反复转诊、误诊和接受不必要的干预，导致治疗延误和不良后果。这些挑战凸显了对可扩展、准确且可解释的诊断工具的迫切需求——而多智能体系统的最新进展为此提供了变革潜力。

开发用于罕见病诊断的人工智能（AI）系统面临若干固有挑战：（1）多学科性（罕见病常表现为复杂、异质的多系统症状，要求诊断模型具备多学科医学知识和解读多样患者表型的能力）；（2）病例有限（单个罕见病病例稀缺，限制了训练数据的可用性，难以开发稳健模型，还会增加过拟合和灾难性遗忘的风险）；（3）知识动态更新（罕见病知识体系快速发展，据国际罕见病研究联盟（IRDiRC）统计，每年约发现260至280种罕见遗传病）；（4）透明性和可追溯性（临床部署要求可解释性，诊断建议必须附带透明、可追溯的推理，以支持临床医生的信任和问责）。这种动态特性要求AI系统不仅可更新，还能高效整合新知识。

基于智能体的大型语言模型（LLM）系统的最新进展为罕见病诊断开辟了新途径。这些系统协调多个专业工具和子智能体，实现外部知识库、病例库和多模态分析组件的无缝整合。与传统监督学习方法不同，这些系统通常无需训练，擅长少样本和零样本场景——这对标注数据稀缺的罕见病应用至关重要。其模块化和可解释的架构进一步促进了透明、可审计且具有临床实用性的诊断流程。

本文介绍DeepRare，这是一种专为罕见病鉴别诊断决策支持设计的基于智能体LLM的系统。DeepRare能够处理多样化的患者输入，包括自由文本临床描述、结构化人类表型本体（HPO）术语和基因组检测结果。基于这些输入，系统生成候选诊断的排名列表，每个诊断都由直接引用可验证医学证据的透明推理链支持，增强了可解释性并支持临床医生对AI辅助决策的信任。受模型上下文协议（MCP）启发，DeepRare采用三层架构：中央LLM驱动的主机（带有内存）协调整个流程，专业智能体服务器处理表型和基因型分析、标准化及知识检索，外层整合精选的和网络级的医疗资源。为提高稳健性，DeepRare还采用自反思循环，迭代重新评估假设，减少过度诊断并减轻LLM的“幻觉”问题。

我们在从7个公共数据集和2个内部数据集收集的6401例临床病例上对DeepRare进行了评估，这些病例来自亚洲、北美和欧洲的不同人群。此外，上海新华医院和湖南湘雅医学院附属儿童医院的2个内部数据集包含330例既有表型又有全外显子测序（WES）数据的病例。该队列中的所有诊断均通过基因检测严格验证，为评估诊断性能提供了高质量标准。DeepRare在涵盖14个医学专科的2919种罕见病的所有8个数据集上持续实现卓越的诊断准确性。

在基于HPO的评估中，与包括传统生物信息学工具、LLM和智能体系统在内的另外15种方法相比，DeepRare的Recall@1（正确诊断为排名第一预测的病例百分比）和Recall@3（正确诊断出现在前三名预测中的病例百分比）平均得分分别为57.18%和65.25%，大幅超过第二名方法（推理LLM）23.79%和18.65%。在多模态输入场景中，DeepRare在新华医院全外显子病例中的Recall@1达69.1%，优于Exomiser的55.9%。此外，我们邀请10位罕见病医生手动验证系统在180例病例中生成的可追溯推理链。DeepRare在证据真实性方面表现出高可靠性，与临床专家达成95.4%的一致性，证实其中间推理步骤既具有医学有效性，又可追溯至权威来源。为促进临床采用，我们已将DeepRare部署为用户友好的Web应用，作为罕见病医生的诊断“副驾”。最后，我们通过评估不同的基础LLM并分析每个模块的贡献来讨论智能体框架的稳健性，证明了我们系统设计的优越性。