8号染色体数目异常会促使细胞“变身”为间充质细胞

本研究利用人类胚胎干细胞（hESCs）模型，系统探究了染色体数目异常（非整倍体）在细胞命运转变过程中的作用。研究发现：约90%的人类实体瘤存在染色体数目异常，但其最初如何在肿瘤发生早期出现一直是个谜——因为人为在正常细胞中诱导染色体异常通常会引发应激反应，反而削弱细胞生存能力。为破解这一矛盾，研究人员通过两种方式（药物抑制MPS1激酶或基因敲除BUBR1蛋白）破坏细胞分裂时的‘纺锤体检查点’，使hESCs产生各类单条染色体的增多或缺失。结果发现，这些染色体异常的干细胞虽然在体外培养中生长更慢、竞争力更弱，但在体内形成畸胎瘤时却表现出明显优势：它们形成的畸胎瘤更‘幼稚’（未充分分化），结构更致密、囊性成分更少，且特别富含间充质组织（如肌肉、骨骼、血管等来源的细胞）。进一步分析发现，其中8号染色体增多（chr8 gain）最为突出——不仅在畸胎瘤中高频出现，在由这些干细胞体外分化而来的间充质干细胞（MSCs）中也持续富集，且显著加快了MSCs的增殖速度。相反，同样的8号染色体增多并未提升神经前体细胞（NPCs）的生长优势，说明这种效应具有细胞谱系特异性。研究还发现，儿童常见的间叶源性恶性肿瘤——胚胎型横纹肌肉瘤（ERMS）中，超过70%存在8号染色体增多，而这类肿瘤往往缺乏典型的驱动基因突变。这提示：8号染色体增多本身可能就是一种独立的、推动间叶源性肿瘤发生的机制。值得注意的是，8号染色体上虽有著名癌基因MYC，但实验表明，单纯过量表达MYC并不能替代8号染色体增多带来的优势，说明该染色体上其他基因也共同贡献了这一促生长效应。综上，本研究首次揭示了一种‘特定染色体异常优先利好特定细胞类型’的新模式：8号染色体增多并非普遍有害，而是在细胞向间充质谱系分化过程中赋予选择性优势，从而可能成为某些间叶源性肿瘤发生的起点。这一发现不仅加深了我们对肿瘤起源的理解，也为未来靶向‘非整倍体细胞脆弱性’的癌症治疗策略提供了重要依据。