抗孕激素疗法可降低乳腺癌风险

乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的首要原因，在英国35-64岁女性中更是最常见的死因。研究表明，在小鼠和人类乳腺中，孕激素会诱导干细胞和祖细胞增殖，增加乳腺分支和导管复杂性，这种增殖通过孕激素受体（PR）阳性的“管腔成熟”细胞分泌旁分泌信号，作用于PR阴性的“管腔祖细胞”——基底型（三阴性）乳腺癌的假定起源细胞。绝经前女性乳腺上皮细胞增殖在孕激素主导的黄体期最高，抗孕激素药物可降低这种增殖。

BC-APPS1研究（NCT02408770）纳入24名乳腺癌高风险的绝经前女性，让她们接受12周醋酸乌利司他（一种孕激素受体拮抗剂）治疗，并通过多层组学、活细胞实验，结合临床影像和组织微力学分析进行评估。结果显示：醋酸乌利司他显著降低了上皮细胞增殖（Ki67阳性细胞比例）、管腔祖细胞的比例、增殖能力及集落形成能力；MRI检查发现纤维腺体体积减少；单细胞RNA测序、蛋白质组学、组织学和原子力显微镜等检测表明，细胞外基质发生重塑，胶原蛋白排列减少，组织硬度降低。其中，胶原蛋白VI是治疗后下调最显著的蛋白质，研究还发现胶原蛋白VI与SOX9high管腔祖细胞的定位存在空间关联，建立了胶原蛋白组织与管腔祖细胞活性之间的联系。此外，在坚硬环境中培养的原代人乳腺上皮细胞，其管腔祖细胞活性会增加，而抗孕激素治疗可拮抗这种作用，进一步证实了上述机制。

该研究为基于生物学的早期癌症预防试验提供了模板，证明孕激素受体拮抗剂可通过基质重塑和抑制管腔祖细胞，在绝经前乳腺癌预防中发挥潜力。