真菌耐药性越来越严重，新疗法能扭转局面吗？

本文系统介绍了抗真菌药物耐药性这一被长期忽视的公共卫生危机。与细菌耐药性广受关注不同，真菌耐药性长期未被重视——目前全球仅约5%的真菌种类被发现，而人类真菌感染研究投入远少于其他感染。常见如鹅口疮、脚气虽不致命，但对慢性肺病、艾滋病、长期使用激素等免疫力低下人群而言，烟曲霉（Aspergillus fumigatus）等真菌可引发致命侵袭性感染，全球每年因此死亡超250万人，另有120万人死于其他疾病中合并的真菌感染。当前一线治疗药物为唑类抗真菌药，但耐药问题迅速加剧：荷兰医院患者样本中耐药率从2013年的8%升至2018年的15%；英国花园土壤中检出率达14%，中国温室土壤更高达80%。另一种‘静默大流行’病原体耳道假丝酵母（Candida auris）已扩散至60多国，多数菌株对唑类耐药，部分甚至对四类主流抗真菌药均耐药，死亡率高达30–60%。研究证实，烟曲霉耐药性主要源于农业杀菌剂滥用——其在未用药患者体内即检出耐药株，且患者来源与环境（如温室空气、堆肥土壤）来源的耐药菌基因高度一致，确证农业杀菌剂是耐药传播的驱动因素。尽管WHO已发布真菌重点病原体清单、欧盟提出精准用药与有机废物管理建议，但新药研发严重不足：2025年仅9种抗真菌药处于临床研发阶段（抗菌药达90种），2001年后仅批准1类新抗真菌药。原因在于真菌与人类亲缘近，药物易伤及人体；目前有3种新型机制药物进入III期临床：olorofim（靶向核酸合成酶）、fosmanogepix（靶向细胞壁蛋白合成酶）和ibrexafungerp（已获批阴道念珠菌感染，正拓展适应症）。然而令人担忧的是，部分农用杀菌剂（如ipflufenoquin、aminopyrifen）与这些新药作用靶点相同，可能在环境中提前诱导交叉耐药——这相当于未治病先毁药。专家呼吁：必须严格区分农业与医疗用药，禁止将临床新药同类化合物用于农业；监管需跨部门协同，美国EPA与欧盟已启动改革，但全球层面（如WHO、联合国）的统一协调机制仍亟待建立，因为耐药真菌无国界。