B细胞的微小颗粒影响黑色素瘤对免疫治疗的反应

在肿瘤免疫微环境中，B细胞并非传统认为的“被动角色”，而是主动调节免疫检查点阻断疗法（ICB）应答的关键。本研究通过多项实验揭示了B细胞及其外泌体（EVs）在黑色素瘤ICB治疗中的作用机制。
首先，对三个独立黑色素瘤患者数据集的荟萃分析显示，ICB应答者治疗前的肿瘤组织中B细胞显著富集，且上调基因多与B细胞发育、归巢相关（如CD19、AICDA）。单细胞测序进一步验证这些基因主要在B细胞集群表达，提示B细胞富集是应答的重要特征。
功能实验表明，去除B细胞会显著降低T细胞对黑色素瘤细胞的杀伤能力，但不影响T细胞数量，说明B细胞通过非细胞直接接触机制辅助T细胞功能。研究发现，细胞间荧光标记传递可能通过EVs实现——添加B细胞外泌体可恢复B细胞缺失时的T细胞杀伤活性，并上调CD8+T细胞的早期活化 marker CD69。
对患者肿瘤组织原位EVs分析显示，应答者EVs的免疫标记表达更高，且B细胞来源EVs（CD19+EVs）的miRNA cargo变化更显著。其中，miR-99a-5p在应答者CD19+EVs中高表达。沉默miR-99a-5p会减少T细胞抗肿瘤活性，且此效应依赖B细胞存在。机制上，miR-99a-5p靶向抑制HJURP和SOX5（两者是类别转换重组（CSR）的抑制因子），促进B细胞CSR，增加抗体多样性（如IgG1生成）。
临床数据显示，B细胞标志物（CD19、CD20）和抗体（IgG、IgA）高表达与黑色素瘤患者更好预后相关，而HJURP低表达（miR-99a-5p靶基因）也预示更长生存期。综上，B细胞外泌体通过miR-99a-5p促进CSR，塑造抗肿瘤免疫微环境，为ICB疗法提供新靶点。