阻断一个关键蛋白，让心脏细胞“返老还童”

心血管疾病是全球发病和死亡的主要原因，其中心肌梗死在老年人群中尤为常见。急性心梗会导致大量心肌细胞丢失，激活心脏成纤维细胞形成无收缩功能的瘢痕组织，进而加剧心脏重塑并引发心力衰竭。直接心脏重编程技术通过将成纤维细胞转化为诱导心肌细胞(iCMs)，为补充丢失的心肌细胞、修复受损心脏提供了再生策略。然而，这种重编程在成体和衰老细胞中的效率显著降低，其分子机制尚不明确。

本研究通过对不同年龄（新生、成体、衰老）小鼠心脏成纤维细胞进行转录组和表观遗传分析发现，细胞衰老是限制心脏成纤维细胞可塑性和心肌转化的主要障碍。成体和衰老的成纤维细胞表现出心肌基因程序激活受损，且持续表达纤维化和炎症相关基因。为找到关键调控因子，研究人员进行了功能缺失筛选，发现核受体Nr4a3是核心抑制因子。实验表明，Nr4a3过表达会促进细胞衰老并抑制iCM的诱导，而敲低Nr4a3则能显著增强小鼠和人类衰老心脏成纤维细胞的重编程效率。

机制研究显示，Nr4a3缺失能将染色质状态从纤维化、炎症状态重塑为再生性心脏程序。进一步研究发现，阻断Nr4a3下游的Cxcl14因子可恢复难治性成纤维细胞的重编程能力。在体内实验中，心肌梗死模型小鼠敲低Nr4a3后，心脏功能得到明显改善。

这些研究结果确立了细胞衰老作为心脏重编程的主要障碍，并将Nr4a3及其效应物（如Cxcl14）确定为增强心脏再生的潜在治疗靶点，为心脏修复提供了新的思路和方向。