胆固醇转运蛋白ABCA1助力免疫细胞抗癌

研究背景：乳腺癌等实体瘤对免疫治疗（如CAR-T细胞、免疫检查点抑制剂）反应不佳，多数患者无法获益。胆固醇代谢与肿瘤免疫密切相关，髓系细胞（如巨噬细胞）在肿瘤进展和免疫治疗耐药中起重要作用，因此需探索调控髓系细胞功能以改善免疫治疗效果的方法。

研究发现：研究者筛选出髓系细胞中与胆固醇稳态相关的蛋白ABCA1（胆固醇外流蛋白）。该蛋白在人乳腺癌肿瘤的髓系细胞（尤其是巨噬细胞）中高表达，且其表达水平与患者生存率及免疫检查点抑制剂治疗反应呈正相关。

实验结果：在细胞实验中，ABCA1可增强巨噬细胞的肿瘤浸润能力；减少血管生成（通过降低VEGFA分泌）；抑制免疫抑制性的胞葬作用（不影响吞噬功能）；并促进CD8+ T细胞的迁移、增殖及抗癌杀伤活性。机制上，ABCA1通过PI3K依赖和非依赖途径调控不同AKT亚型（AKT3参与T细胞支持，AKT1/2参与胞葬作用）。

动物实验：髓系细胞特异性敲除ABCA1的小鼠，其肿瘤生长更快、转移更多，且对PD-1抑制剂治疗耐药。这与肿瘤中血管生成增加、CD8+ T细胞浸润减少有关。

临床意义：人乳腺癌样本分析显示，ABCA1表达与CD8+ T细胞数量及功能标志物（如IFNγ、GZMB）正相关。因此，调节髓系细胞中ABCA1活性可能成为增强实体瘤免疫治疗效果的新策略。