一种源自“垃圾DNA”的分子通过激活关键基因轴帮助胰腺癌细胞逃脱铁死亡

内源性逆转录病毒（ERVs）广泛存在于人类基因组中，通常处于表观遗传沉默状态，但在癌症中可能被重新激活。激活后的ERVs可作为调控元件或产生非编码RNA，调节基因表达并影响肿瘤生物学特性。不过，它们在胰腺导管腺癌（PDAC）中的作用，尤其是在铁死亡调控方面，此前尚不明确。本研究通过整合基因表达和组蛋白修饰数据，发现人类内源性逆转录病毒H（HERVH）衍生的增强子RNA（eRNAs）在PDAC中异常高表达。实验显示，沉默HERVH能显著抑制PDAC细胞增殖和肿瘤生长。其作用机制为：HERVH的转录由超级增强子相关转录因子Krüppel样因子5（KLF5）驱动，HERVH eRNAs与KLF5协同作用，反式激活醛脱氢酶家族1成员3（ALDH1A3）上游的远端超级增强子，从而增加ALDH1A3的表达。ALDH1A3通过抑制活性氧/特异性蛋白1/精脒/精胺N1-乙酰转移酶1（ROS/Sp1/SAT1）级联反应，减少脂质过氧化和铁死亡。破坏这一轴通路可诱导PDAC细胞发生铁死亡，并阻碍其发展。该研究揭示了HERVH衍生的eRNAs通过超级增强子介导的转录重编程调控铁死亡的新机制，并指出KLF5/HERVH/ALDH1A3通路可能成为PDAC的潜在治疗靶点。