HLA-Shuttle：一种让“冷”肿瘤变“热”的免疫新方法

人体的免疫监视系统依赖于I类人类白细胞抗原（HLA-I）蛋白呈递的肽段，T细胞通过识别这些肽段来识别和清除异常细胞。然而，许多肿瘤（被称为“免疫冷肿瘤”）会通过降低HLA-I的表面表达来逃避免疫系统，这不仅导致T细胞无法识别肿瘤，还使得肿瘤相关抗原和新抗原难以被发现，给免疫治疗带来很大挑战。神经母细胞瘤就是一种典型的免疫冷肿瘤，HLA-I表达低、突变负荷小，很难找到合适的抗原靶点。

为解决这一问题，研究团队对HLA-I加工机制中的关键分子——tapasin进行了改造。Tapasin是肽加载复合物的核心成分，能帮助HLA-I分子折叠、结合合适的肽段并运输到细胞表面。但肿瘤细胞常通过下调tapasin来减少HLA-I表达。研究人员设计了一种名为tapasin-TM的改造变体，通过替换其C端跨膜和胞质结构域，去除了内质网滞留信号和降解位点，使其能在整个分泌途径（内质网、高尔基体、细胞表面）发挥作用。

实验显示，tapasin-TM能在神经母细胞瘤细胞中显著上调HLA-I的表面表达，尤其对原本HLA-I水平极低的细胞效果更明显。进一步研究发现，tapasin-TM通过两种机制发挥作用：一是在细胞内（如内质网）恢复tapasin的正常功能，帮助HLA-I加载肽段；二是在细胞表面稳定HLA-I分子，延长其寿命，减少被溶酶体降解，并促进HLA-I形成微结构域，这些微结构域有助于T细胞识别。

功能实验表明，表达tapasin-TM的肿瘤细胞能更有效地被抗原特异性T细胞识别和杀伤。通过质谱分析免疫肽组，研究人员发现tapasin-TM能显著增加可检测到的HLA-I结合肽数量，包括844种在未改造细胞中无法检测到的肽段。经过多组学分析筛选，他们发现了多个具有治疗潜力的肿瘤相关抗原（如PAGE5、HMX1、ST8SIA2等），这些抗原在正常组织中低表达或不表达，在神经母细胞瘤中高表达，且能诱导T细胞免疫反应。

HLA-Shuttle系统通过增强抗原呈递，不仅为免疫冷肿瘤的免疫治疗提供了新工具，还为发现更多潜在治疗靶点开辟了途径，有望推动CAR-T等免疫疗法在难治性肿瘤中的应用。