发现大脑蛋白降解“开关”的隐藏调控位点

脑啡肽（CRBN）是沙利度胺衍生物的作用靶点，这类衍生物通过招募新底物进行降解，对某些血液肿瘤具有治疗效果。尽管对沙利度胺衍生物的正构结合位点已有深入研究，但人们对CRBN上的其他结合位点知之甚少。本研究报道了CRBN上一个进化保守的隐性别构结合位点。小分子SB-405483结合该别构位点后，能协同增强正构配体的结合，并改变它们对新底物的降解谱。通过对100多种正构配体及其降解靶点的研究发现，SB-405483对不同类别化合物和新底物的降解结果存在增强或抑制的趋势。结构研究揭示了该别构配体作用的机制：它能改变CRBN的构象分布，将开放态（CRBNopen）转变为一种新的中间态（CRBNint），并增加闭合态（CRBNclosed）的比例。CRBN上这种能改变正构配体功能效应的隐性别构结合位点的发现，为提高CRBN疗法的选择性和疗效开辟了新方向，具有广泛意义。