首次流感感染如何影响一生的免疫力

每年夏季，密歇根大学流行病学家奥布里·戈登会在尼加拉瓜马那瓜的雨季待约一个月，但她关注的是另一种“季节”——“尼加拉瓜的流感高峰可能在六七月，”戈登说。自2011年起，她与加州可持续科学研究所马那瓜站点的同事，通过“尼加拉瓜儿童流感队列研究”，追踪数百名儿童的流感感染、疫苗接种及免疫反应。该研究是更大的“儿童流感疫苗接种与感染免疫剖析（DIVINCI）”项目的一部分，后者追踪美国、尼加拉瓜和新西兰约3000名儿童（多数从出生开始），通过抗体、免疫细胞和病毒基因组研究，希望解开人类对快速变异流感病毒免疫反应的谜团。

流感病毒表面蛋白常变异，人一生中会遇到多种略有不同的毒株，但免疫系统通常“沿用旧经验”。“童年首次接触流感病毒会启动终身抗体反应，”宾夕法尼亚大学微生物学家斯科特·亨斯利解释。这种现象被称为“原始抗原原罪（OAS）”——“抗原”指病毒中能与抗体结合的部分。20世纪50年代，研究人员发现人血液中多数流感结合抗体，与童年时期流行的流感毒株匹配，OAS由此得名。

猪流感和禽流感的出现，让人们得以观察OAS的作用：若童年接触过相似流感毒株， decades后可能对新毒株有一定保护。但这种“偏爱旧抗体”的倾向何时有助于或阻碍对当前毒株及更新疫苗的免疫反应，难以预测。有证据显示，身体依赖旧免疫反应抗感染时，可能难以识别病毒近期变异的部分。

如今，研究人员正试图明确OAS的生物学基础，设计能利用或克服它的疫苗，以产生更广谱的流感免疫力。DIVINCI等纵向研究有望提供这类数据。“疫苗学的挑战在于如何更好地利用现有免疫记忆，”芝加哥大学进化病毒学家萨拉·科比说。但特朗普政府时期美国国立卫生研究院（NIH）的政策变动，让这些研究的未来资金充满不确定性。

### 并非全然“有罪”
2016年的一项研究清晰展示了OAS的益处，也重新激发了对该现象的广泛关注。研究通过统计模型，将人的出生年份与童年最可能首次接触的流感亚型关联。最常见的甲型流感，根据表面蛋白血凝素（H）和神经氨酸酶（N）分为不同亚型，如H1N1、H2N2、H3N2。过去百年主流亚型中，按血凝素可分两类：1组含H1、H2、H5；2组含H3、H7。

亨斯利指出，多数人3岁前已接触流感，“出生年份可作为童年首次流感接触的良好参考”。例如，1918-1957年间出生者，童年可能接触过H1N1（1918年流感大流行毒株）。2016年研究将此概率数据，与20世纪90年代至21世纪初出现的H5N1、H7N9两种禽流感亚型的监测数据结合，发现童年接触1组病毒者，成年后对1组H5N1保护力最强；同理，童年接触2组病毒者对2组H7N9保护更好。研究称这种保护作用为“免疫印记”——虽常与OAS混用，但免疫印记指童年流感暴露对整个免疫系统的影响，而非仅抗体水平。

后续多项研究阐述了抗体在免疫印记保护中的作用：血液中的抗体可阻止流感病毒入侵细胞。2023年，科比、亨斯利团队发现，1968年前出生（可能印记1组病毒）者，体内能结合、阻断或中和H5N1毒株的抗体水平最高。他们还分析了H5N1疫苗临床试验的血样：老年人H5中和抗体基线已较高，疫苗仅轻微提升；儿童基线低，疫苗可显著提高。亨斯利认为，若H5N1大流行，公共卫生部门应优先为儿童接种。

免疫印记研究多聚焦甲型流感血凝素的抗体反应，但亨斯利、科比团队发现对另一表面蛋白神经氨酸酶也有印记抗体反应；澳大利亚墨尔本大学免疫学家马里奥·库察科斯团队则证明，免疫印记会影响针对乙型流感（较不常见）的循环抗体水平。

### 被记住的“往事”
循环抗体只是流感防御的一环，B细胞和T细胞等免疫细胞也会记住过去感染，快速保护身体。OAS和免疫印记在免疫细胞再激活中起重要作用。1956年，首次描述OAS的团队发现，接种不同甲型流感毒株疫苗后，人体内童年接触过的毒株抗体水平会升高，疫苗毒株特异性抗体虽有产生，但通常少于童年毒株抗体。

免疫学家现知，这是正常免疫记忆与快速变异病毒共同作用的结果：记忆B细胞记住流感蛋白的三维结构“表位”。“这可能是如今所谓免疫印记的免疫学基础，”亨斯利说。但流感表位的不断变化会干扰这一过程：记忆B细胞高效产生抗体，可能使新接触的B细胞错失识别新表位并形成记忆的机会，这对旨在应对病毒新表位的年度流感疫苗是个问题。

研究人员尚不清楚感染或接种时，初始B细胞与记忆B细胞的竞争程度，但动物研究提供了线索。2023年，洛克菲勒大学免疫学家加布里埃尔·维克托拉团队发现，动物连续接触相同或极相似毒株时，记忆B细胞更易主导免疫反应：先感染PR8流感毒株、数月后接种PR8血凝素的小鼠，90%抗体来自记忆B细胞，“几乎全由旧记忆细胞主导”。而接种与PR8血凝素相似度90%的毒株时，记忆B细胞与初始B细胞抗体比例降至约50:50；相似度越低，初始B细胞抗体占比越高。

### 印记的代价
维克托拉的研究表明，记忆B细胞对高度熟悉的流感蛋白反应时，初始B细胞的应答会减少。“争议点在于这是否是问题，”维克托拉说。印记抗体结合的表位类型很关键：“若抗体靶向保守且有中和作用的表位，可能是保护性印记，”库察科斯说；但若靶向病毒非关键部分，可能降低保护力。

2020年，亨斯利和科比团队报告，60-70年代流行的H3N2毒株印记，可能使中年人对2014年出现的H3N2新毒株更易感：各年龄段人群都有能结合新H3N2的抗体，但中年人抗体在实验室中中和病毒能力较差。即便抗体不能预防感染，也能协助抗感染：重新激活的记忆B细胞最初产生的结合力弱的抗体，可通过每次流感暴露积累突变，经筛选后产生高特异性、高结合力的抗体。

但记忆B细胞若过于聚焦病毒蛋白的某个小特征（尤其该特征突变时），可能成为劣势。2013-2014年H1N1主导的流感季，60-70年代出生者感染更早更多，可能因他们的免疫印记针对H1N1某区域，而新毒株该区域发生突变。DIVINCI等纵向研究有望揭示印记对流感疫苗有效性的影响，以及年度疫苗如何塑造流感免疫力。“目标是描述这些免疫反应如何形成，及其在后续感染或疫苗接种中的潜力，”该研究主要研究者之一、弗雷德·哈钦森癌症中心免疫学家保罗·托马斯说。