体内碱基编辑修复小鼠行为异常

Snijders Blok–Campeau综合征（SNIBCPS）是一种由CHD3基因突变引起的常染色体显性遗传病，患者主要表现为全面发育迟缓、语言障碍、智力残疾、肌张力低下，常伴有自闭症谱系障碍等。CHD3蛋白是染色质重塑复合物的核心成分，对神经发育至关重要，其突变会导致蛋白降解加速、功能缺失，进而影响神经元形态和脑功能。

研究人员构建了携带CHD3 recurrent突变（p.R1025W）的人源化小鼠模型（Chd3hR1025W/+），该模型重现了SNIBCPS的关键特征，如CHD3蛋白水平降低，以及社交沟通、认知和运动协调异常。为修复该突变，研究团队设计了一种TadA嵌入的腺嘌呤碱基编辑器（TeABE），并通过双腺相关病毒（AAV）系统实现全脑递送。结果显示，TeABE能高效且精准地在皮层和海马等多个脑区实现A•T到G•C的碱基修正，且旁观者效应极小。这种干预恢复了CHD3蛋白水平，并显著改善了小鼠的行为异常。

此外，在非人灵长类动物中通过鞘内注射双AAV，实现了TeABE的广泛神经元转导和高效重组，证实了该方法的临床转化潜力。这些发现表明，体内碱基编辑是治疗CHD3相关神经发育疾病的可行策略，也为单基因神经发育障碍的治疗提供了新思路——通过精准的单碱基修正可恢复蛋白剂量和功能。