炎症响应型“自毁”分子助力口服多肽药物穿越胃肠障碍

肽类治疗药物因其特异性高、生物活性强和毒性低等优势，在代谢疾病、癌症、炎症等领域应用前景广阔。然而，口服肽类药物面临胃肠降解和肠道吸收差的难题，限制了其临床转化。为解决这一问题，研究团队开发了一种炎症触发的自牺牲肽前药偶联物（SIPPC）平台，专门用于炎症靶向口服肽递送。
该平台由四个关键部分组成：亲水性链段、炎症响应性疏水自牺牲模块、生物活性肽 payload 和可水解支架。这种两亲性结构使其能自发组装成胶束状纳米颗粒，将肽包裹在疏水核心中，保护肽免受 harsh 的胃肠环境破坏。表面暴露的亲水性链段则有助于穿透黏液层和上皮屏障。
研究以三种抗炎肽（KPV、Ac-QAW、IRW）为模型进行验证。在体外实验中，这些偶联物表现出优异的胃肠稳定性，能抵抗模拟胃液和肠液中的降解；在活性氧（ROS）存在的炎症环境中，疏水单元水解引发支架自牺牲，精准释放出活性肽。细胞实验显示，它们能有效抑制巨噬细胞和中性粒细胞的炎症因子分泌、活性氧生成及中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成。
在结肠炎小鼠模型中，基于KPV的偶联物（proKPV）经口服后，结肠蓄积量是游离KPV的3.8倍，即使剂量降低20倍仍能增强疗效，减轻体重下降、疾病活动指数升高和结肠缩短等症状，修复肠上皮屏障，效果优于临床药物5-氨基水杨酸。此外，口服proKPV还能在炎症肺组织中大量蓄积，对急性肺损伤小鼠展现出强效抗炎作用。
为验证平台的普适性，研究团队还合成了基于Ac-QAW和IRW的偶联物（proQAW、proIRW），它们同样能自组装成纳米颗粒，在结肠炎模型中表现出与proKPV相当的治疗效果，且安全性良好。
总之，SIPPC平台通过增强肽的稳定性、提高炎症部位靶向性和实现ROS响应释放，为口服肽类药物的递送提供了一种变革性方法，在炎症性疾病的临床转化中具有巨大潜力。