一种修饰核苷酸如何影响蛋白质合成过程

mRNA疫苗在对抗SARS-CoV-2方面的显著成功，凸显了合成mRNA作为变革性生物医学技术的潜力。这种方法的一个关键特征是引入了修饰核苷N¹-甲基假尿苷（m¹Ψ），它能增强抗原表达同时降低免疫原性。然而，对于m¹Ψ如何影响翻译过程，目前尚未有全面的认识。

本研究利用亚密码子分辨率的核糖体图谱技术发现，m¹Ψ能增加合成mRNA上的核糖体密度，从而提高蛋白质产量，且这一过程不依赖于先天免疫激活或eIF2α（真核翻译起始因子2α）磷酸化。我们发现，m¹Ψ在特定序列环境中直接减慢核糖体移动速度，同时促进翻译起始。利用冷冻电镜进行的结构研究表明，m¹Ψ改变了核糖体解码中心内的相互作用，为翻译延伸减慢提供了机制解释。

此外，通过引入同义密码子重编码以干扰修饰介导的延伸变化，我们发现m¹Ψ对蛋白质产量的增强作用受密码子组成的调控，且在含有非最优密码子（其摆动位置为尿苷）的mRNA中，m¹Ψ的影响最强。这些发现共同表明，m¹Ψ通过直接调节翻译动态，在特定序列环境中提高合成mRNA的蛋白质产量。