大脑中“远距离”星形细胞指挥小胶质细胞修复脑白质

星形胶质细胞遍布中枢神经系统，具有维持神经突触发育、缓冲神经递质和离子、提供代谢底物等重要功能。当中枢神经系统受到损伤时，星形胶质细胞会发生“反应性”转变，但这种反应性的区域和分子特征尚未完全明确。本研究聚焦于脊髓损伤后“远离病灶的星形胶质细胞”（LRAs），通过多种转录组学方法发现，LRAs并非呈现单一的反应状态，而是在不同神经解剖区域（如灰质、白质）形成分子特征各异的亚群，且这些状态随损伤时间动态演变。

研究重点关注白质区域的LRAs（如WM4亚型），发现它们在髓鞘损伤后被特异性激活，并高表达CCN1蛋白。CCN1是一种分泌型基质细胞蛋白，能与小胶质细胞表面的SDC4受体结合，促进小胶质细胞的脂质储存能力——具体表现为增加脂滴形成、减少胆固醇外流，从而帮助小胶质细胞更有效地消化吞噬的髓鞘碎片和轴突 debris。实验显示，若星形胶质细胞缺失CCN1，小胶质细胞会出现分子表型异常、脂质代谢紊乱（脂滴积累减少），导致细胞内髓鞘和轴突碎片堆积，无法有效清除白质区域的损伤碎片。这种小胶质细胞功能缺陷最终会阻碍神经功能（如感觉恢复）的修复。

进一步研究发现，CCN1阳性的白质星形胶质细胞不仅在脊髓损伤中出现，在小鼠和人类的多种脱髓鞘疾病（如实验性自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化）中也广泛存在，表明其在白质修复中具有进化保守的核心作用。该研究揭示，局部微环境信号塑造了LRAs的区域特异性反应状态，这些状态通过调控多细胞修复过程（如小胶质细胞的碎片清除、脂质缓冲）影响疾病结局，为中枢神经系统损伤和脱髓鞘疾病的治疗提供了新靶点。