脂肪酸远程脱氢环化制备内酯

过渡金属催化是活化惰性碳氢键、构建重要有机结构单元的重要手段。但如何精准选择性地活化分子中远离官能团的碳氢键（尤其是饱和碳上的C(sp³)−H键），一直是个难题——因为分子构象灵活，催化剂通常优先活化靠近官能团的近端键。本研究通过设计一种新型O-烯丙基氨基酯（OAAE）配体，成功实现了钯催化剂对直链及环状脂肪酸中γ位亚甲基（−CH₂−）和次甲基（>CH−）碳氢键的选择性活化。该反应无需预修饰底物，直接以廉价易得的脂肪酸（如十七酸）为原料，一步生成含不饱和侧链的γ-内酯或双脱氢形成的螺环γ-内酯。机理研究表明，反应经Pd(II)介导的γ-C(sp³)−H键断裂启动，随后发生脱氢和分子内环化。这类不饱和内酯是合成复杂天然产物和药物分子的重要砌块。例如，从热带水果番荔枝（又称‘懒人果’）中提取的抗癌成分‘番荔枝辛’及其类似物，仅用三步就高效构建并完成抗癌活性测试，验证了该方法在传统药物研发中的实用价值。此外，这种‘远端脱氢环化’策略突破了传统功能化局限，为高效、绿色地合成多种生物活性分子提供了新路径。