一种能“变身”的双面分子：助力mRNA疫苗高效递送

本研究开发了一种名为“离子化两亲性Janus树状分子”（IAJD）的新型单组分mRNA递送平台，以解决当前主流四组分脂质纳米颗粒（LNP）存在的稳定性差、制备复杂、需超低温储存、含潜在致敏成分（如PEG和胆固醇）等关键问题。研究团队从数百种候选分子中筛选出IAJD97——一种结构明确、含天然氨基酸头部的树状分子。实验表明：IAJD97与mRNA通过一步混合即可自组装成纳米颗粒，粒径均一、包封率高、pKa适中，且呈现多层“洋葱状”结构，有利于mRNA保护和细胞内释放。该系统能特异性靶向脾脏和淋巴结（免疫应答核心器官），在小鼠体内实现高效、持久的蛋白表达（脾脏信号可持续达96小时），远优于传统LNP易富集于肝脏的倾向。更重要的是，IAJD97制剂在普通冰箱温度（4°C）下储存26周后，仍保持完整RNA结构（DV200值＞93%）、高荧光素酶活性及稳定物理性质；相比之下，同条件储存的四组分LNP（SM102）出现明显RNA降解（DV200仅28%）。安全性评估显示，即使在较高剂量（30微克）下，也未观察到肝、心、肺、肾等主要器官的炎症或病理损伤，仅脾脏出现轻微、可逆的免疫调节现象，无全身毒性。免疫效果方面，以诺如病毒VP1 mRNA制成的IAJD97疫苗，在静脉或肌肉注射后，能诱导强烈且持久的中和抗体（nAb）反应（ID50达约3000，持续至免疫后150天），并激活多功能CD4+/CD8+ T细胞（分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α）及滤泡辅助T细胞（TFH）和生发中心B细胞（GC B cells），其免疫效果与临床获批的SM102 LNP相当。此外，IAJD平台不含PEG、不依赖微流控设备、合成步骤少、成本低，具备冷链示范兼容性，特别适合资源有限地区的规模化生产与快速部署。研究还指出，该平台具有高度通用性，可拓展用于siRNA、环状RNA（circRNA）和质粒DNA（pDNA）等其他核酸药物递送。