用人工“电突触”长期调控大脑神经回路

大脑认知与情绪功能依赖于不同脑细胞间的电信号传递。然而，现有技术难以在哺乳动物复杂脑环路中，仅针对特定两类神经元之间实现精准的电信号调控。本研究创新性地从白鲈鱼中发现两种天然可配对的连接蛋白（Cx34.7和Cx35），并利用蛋白质工程、体外功能筛选（FETCH系统）和计算机建模等方法，对其结构进行精细改造。改造后的蛋白（命名为Cx34.7(M1)和Cx35(M1)）具备三大关键特性：第一，它们只能彼此配对形成电突触，而不会与自身或其他哺乳动物内源性连接蛋白（如Cx36、Cx43）形成连接；第二，它们形成的电突触具有单向整流特性，能有效传导电流并触发神经元放电；第三，它们可在活体动物中稳定表达并发挥功能。研究团队在模式生物秀丽隐杆线虫（C. elegans）中首先验证了该技术的有效性：将改造后的蛋白分别表达在温度感知神经元（AFD）和中间神经元（AIY）中，成功重塑了神经环路，使线虫表现出稳定的趋热行为，效果与经典连接蛋白Cx36相当。更重要的是，在小鼠模型中，该技术实现了突破：在前额叶皮层，研究人员将Cx34.7(M1)特异性表达在兴奋性锥体神经元（PYR），将Cx35(M1)特异性表达在抑制性PV+中间神经元，成功增强了二者之间毫秒级的同步活动，并进一步改善了小鼠的社会偏好和探索行为；在长程环路中，研究人员将该技术应用于下边缘皮层（IL）到丘脑背内侧核（MD）的通路，同样显著增强了环路功能，并有效缓解了小鼠因悬尾应激产生的行为适应（即僵直时间增加）。综上，本研究建立了一种名为‘利用连接蛋白进行长程环路整合’（LinCx）的全新技术，它不依赖外部光、电或药物刺激，而是巧妙利用大脑自身的神经活动来驱动，为哺乳动物脑环路的高精度、靶向性编辑提供了强大且普适的新工具。