溶酶体损伤是治疗杜氏肌营养不良的新靶点

Duchenne型肌营养不良症(DMD)是一种主要影响男孩的X连锁隐性肌肉疾病，由DMD基因编码的抗肌萎缩蛋白缺失引起，每5000名男孩中约有1例患病，是最常见的儿童肌营养不良症。抗肌萎缩蛋白缺失会破坏肌纤维膜稳定性，引发钙稳态失衡、氧化应激、慢性炎症等一系列病理反应，最终导致肌肉功能丧失。目前的治疗手段中，糖皮质激素仅能延缓疾病进展，而新兴的基因疗法通过腺相关病毒(AAV)递送缩短版抗肌萎缩蛋白(微抗肌萎缩蛋白)，虽在临床试验中显示出潜力，但疗效仍不完全，亟需改进治疗方案。本研究首次发现，DMD患者和动物模型的肌纤维存在溶酶体损伤这一此前被忽视的细胞损伤机制。具体表现为：溶酶体膜通透性标志物Galectin-3在溶酶体上的上调与募集，同时溶酶体的数量、形态和功能也出现异常改变。进一步研究发现，在Dmdmdx小鼠模型中，微抗肌萎缩蛋白基因疗法无法完全纠正这些溶酶体损伤；而将该基因疗法与溶酶体保护剂海藻糖(一种天然二糖)联合使用时，可显著改善小鼠的肌肉功能、肌病理变化和转录组特征。这些结果表明，溶酶体损伤是DMD的重要病理机制，提示将海藻糖与基因疗法联合应用可能成为增强DMD治疗效果的新策略。