靶向Prx3的抗癌新策略：利用共价“弹头”攻击癌细胞

共价抑制剂是一类通过与蛋白质形成共价键发挥作用的药物，目前约30%的上市药物采用这种机制。基于机制的抑制剂能与酶的活性位点结合，其中靶向半胱氨酸残基的共价抑制剂在癌症治疗中已取得显著成功。过氧化物酶3（PRX3）是一种线粒体抗氧化蛋白，负责清除约90%的线粒体活性氧（ROS），在间皮瘤、卵巢癌等多种癌症中高表达，是潜在的抗癌靶点。硫链丝菌肽（TS）是一种已进入临床试验的PRX3抑制剂，通过交联PRX3活性位点的两个半胱氨酸残基，使其失去活性，导致ROS水平升高，进而诱导癌细胞死亡。然而，TS化学结构复杂、水溶性差，限制了其静脉给药等应用。

本研究旨在寻找TS中维持抗癌活性的最小片段。研究人员发现，TS中含串联脱氢丙氨酸（DHA）基团的片段（如WF-097、WF-242）是关键活性部分。生化、动力学和结构研究表明，该片段通过特定机制抑制PRX3：首先，PRX3的 peroxidatic半胱氨酸（CysP108）与DHA1反应，随后resolving半胱氨酸（CysR229）与DHA2反应，形成不可逆交联，从而抑制PRX3的过氧化物酶活性。

细胞实验显示，这类片段能有效增加癌细胞内ROS水平，诱导细胞死亡，且对多种癌细胞系（包括间皮瘤、卵巢癌等）的杀伤效果与完整TS相当。重要的是，该片段不再与TS的其他靶点（如FOXM1转录因子、蛋白酶体、核糖体）相互作用，也无抗菌活性，特异性更高。此外，永生化非致瘤间皮细胞对该片段的敏感性低于癌细胞，显示出一定的选择性。

本研究首次鉴定出基于机制的过氧化物酶抑制剂，证实DHA基团可作为一种新型共价弹头用于药物研发。其中WF-242展现出良好的抗癌潜力，为开发促氧化策略的癌症治疗药物奠定了基础。