NMDA受体如何控制信号传递以及与神经类固醇的结合机制

离子通道活性是开放概率与单通道电导的综合体现。许多通道存在亚电导状态，可调节信号强度，但控制电导水平的结构机制尚未完全明确。本研究报道，在异四聚体神经元通道GluN1a-2B N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）中，电导水平由成孔跨膜螺旋的弯曲模式控制。我们的单颗粒冷冻电镜（cryo-EM）分析表明，内源性神经甾体及合成的正变构调节剂（PAM）24S-羟基胆固醇（24S-HC）结合GluN2B亚基的近膜口袋，稳定门控完全开放构象，此时GluN1a M3和GluN2B M3′成孔螺旋发生弯曲，使通道孔道扩张。相比之下，EU1622-240结合GluN2B相同的近膜口袋以及GluN1a中一个独特的近膜口袋，稳定亚开放状态，此时仅GluN2B M3′螺旋发生弯曲。与门控开放程度的差异一致，单通道记录显示，在24S-HC和EU1622-240存在时，分别主要出现全电导和亚电导状态。另一类神经甾体硫酸孕烯醇酮结合类似的GluN2B口袋，但两个分子同时结合，显示出多样化的神经甾体识别模式。本研究确定，近膜口袋是调节NMDA受体电导水平的关键结构枢纽。