USP21如何自我调控并去除组蛋白上的“标记”

组蛋白H2A赖氨酸119的单泛素化修饰（H2AK119ub）与转录沉默及异染色质形成密切相关。泛素特异性蛋白酶21（USP21）是四种主要的H2AK119特异性去泛素化酶（DUB）之一，在多种细胞过程中发挥关键作用。然而，USP21如何特异性地对H2AK119ub进行去泛素化以及其自身活性调控的机制一直不明确。

本研究通过冷冻电镜技术，解析了USP21催化域与H2AK119ub核小体结合的结构，发现USP21对核小体的识别模式与其他H2AK119特异性DUB存在差异。研究还意外发现，USP21的N端内在无序区（IDR）会抑制该酶的活性。利用AlphaFold-Multimer对USP21的相互作用蛋白进行虚拟筛选，研究人员鉴定出能够磷酸化USP21 IDR的激酶，这些激酶的磷酸化作用可解除USP21的自抑制。通过AlphaFold3建模，研究提出了USP21自抑制的结构模型。此外，AlphaFold分析显示，这种依赖磷酸化的自抑制调控方式可能是多种USP家族酶的共同特征。

这些研究结果不仅阐明了H2AK119去泛素化的分子机制，还揭示了一种此前未被发现的、依赖磷酸化的DUB自调控模式。