代谢物“胶水”：细胞如何感知嘌呤并影响化疗效果

本文揭示了一种全新的细胞营养感知机制：人体内天然存在的嘌呤类小分子代谢物（如腺苷单磷酸AMP），能像‘胶水’一样，把嘌呤从头合成途径中的限速酶PPAT和它的抑制蛋白NUDT5稳定地‘粘合’在一起。这种结合并非永久性，而是动态可调的——当细胞内嘌呤充足时，AMP等代谢物大量存在，它们插入PPAT与NUDT5之间的结合界面，显著增强二者相互作用，形成稳定的抑制性复合物，从而及时‘关掉’嘌呤合成开关；反之，当细胞急需嘌呤（如快速增殖或修复DNA时），前体物质PRPP浓度升高，它会竞争性地取代AMP，导致该复合物解体，重新启动嘌呤合成。研究团队将这类由内源性代谢物充当的调控分子命名为‘代谢胶水’。更进一步，临床上已使用70余年的抗肿瘤药巯嘌呤（如6-MP），其在细胞内转化生成的代谢物（如6-甲基硫代肌苷酸），也能以类似但更牢固的方式发挥‘胶水’作用，且能适应PPAT–NUDT5结合口袋的构象变化，因此效力更强、靶向性更好。这项工作不仅首次证实了人体细胞中存在内源性‘代谢胶水’这一重要调控模式，还为设计更安全、更高效的新型抗癌药物提供了明确的结构基础和全新思路。