MIT科学家找到延缓免疫系统衰老的新方法

为解决与年龄相关的免疫衰退问题，麻省理工学院（MIT）和博德研究所的科学家开发了一种方法，通过暂时重编程肝细胞来增强T细胞性能，其目标是弥补胸腺（T细胞正常成熟的器官）功能下降的问题。

在这项研究中，研究团队利用信使RNA（mRNA）传递三种支持T细胞存活的重要因子。通过这种方法，他们成功让小鼠的免疫系统恢复了活力。接受治疗的老年小鼠在接种疫苗后，产生了数量更多、种类更丰富的T细胞群，并且对癌症免疫治疗的反应也有所改善。

研究人员表示，如果这一策略能适用于患者，有望帮助人们在衰老过程中保持更健康的状态。“如果我们能修复像免疫系统这样的关键系统，希望能帮助人们在更长的生命跨度中远离疾病。”MIT神经科学教授张锋（同时在脑与认知科学系及生物工程系任职）说，他还是MIT麦戈文脑科学研究所研究员、MIT和哈佛博德研究所核心成员、霍华德·休斯医学研究所研究员，也是这项新研究的资深作者。前MIT博士后米尔科·弗里德里希是该论文的主要作者，相关研究成果发表在《自然》（Nature）杂志上。

### 胸腺与T细胞为何随年龄衰退
胸腺是位于心脏前方的小器官，对生成健康的T细胞供应至关重要。在胸腺内，未成熟的T细胞会经历一个“检查点”过程，从而形成多样化的T细胞群。胸腺还会释放有助于T细胞存活的细胞因子和生长因子。

但从成年早期开始，胸腺就会逐渐萎缩，这一过程被称为胸腺退化，会降低身体产生新T细胞的能力。到约75岁时，胸腺基本失去功能。

“随着年龄增长，免疫系统开始衰退。我们想思考如何能在更长时间内维持这种免疫保护，这促使我们研究如何增强免疫力。”弗里德里希说。

早期恢复免疫系统活力的尝试常聚焦于通过血液输送T细胞生长因子，但这种方法可能引发有害副作用。其他研究人员则在探索移植干细胞能否帮助再生功能性胸腺组织。

### mRNA驱动的“肝脏临时工厂”
MIT团队选择了不同的策略：他们思考能否促使身体创建一个临时“工厂”，来产生通常由胸腺分泌的T细胞刺激信号。

“我们的方法更具合成性，”张锋说，“我们通过工程化改造让身体模拟胸腺因子的分泌。”

他们选择肝脏作为“工厂”有几个原因：肝脏即使在老年时期也能大量产生蛋白质；相比其他许多器官，mRNA更容易递送到肝脏；此外，所有循环血液（包括T细胞）都会流经肝脏，使其成为向血液中释放免疫支持信号的理想场所。

为构建这个“工厂”，研究人员选取了三种参与T细胞成熟的免疫信号，将这些因子编码到mRNA中，并把序列包装成脂质纳米颗粒。注入血液后，纳米颗粒会聚集在肝脏，肝细胞摄取mRNA并开始合成其中编码的蛋白质。

所传递的三种因子是DLL1、FLT-3和IL-7，这些信号帮助未成熟的T细胞前体细胞发育为完全分化的T细胞。

### 老年小鼠的疫苗与癌症免疫治疗获益
小鼠实验显示出多项积极结果。在一项测试中，研究人员给18个月大的小鼠（大致相当于人类50多岁）注射mRNA颗粒。由于mRNA在体内留存时间不长，团队在四周内重复给药，以确保肝脏持续产生这些因子。

治疗后，小鼠的T细胞群在数量和功能上都显著增加。

团队随后检验了该方法是否能改善疫苗反应。他们用卵清蛋白（一种常用于研究特定抗原免疫反应的蛋清蛋白）给小鼠接种疫苗。在接种前接受mRNA治疗的18个月大小鼠中，针对卵清蛋白的细胞毒性T细胞数量是同龄未治疗小鼠的两倍。

研究人员还发现，mRNA方法能增强对癌症免疫治疗的反应。他们给18个月大的小鼠注射mRNA，植入肿瘤，然后给予检查点抑制剂药物（这类药物靶向PD-L1，旨在解除免疫系统的“刹车”，让T细胞更有效地攻击肿瘤细胞）。

同时接受检查点抑制剂和mRNA治疗的小鼠，比仅接受检查点抑制剂而未接受mRNA治疗的小鼠存活率高得多，寿命也更长。

研究人员确定，免疫功能的改善需要这三种因子共同作用，单一因子无法产生全部效果。接下来，团队计划在更多动物模型中测试该方法，寻找可能进一步增强免疫功能的其他信号因子，并研究该治疗对包括B细胞在内的其他免疫细胞的影响。

论文的其他作者包括朱莉·范、田佳坤、陈宏宇、黄家豪、尼克拉斯·科尔、索菲亚·刘、布莱克·拉什、陈飞、王晓和瑞安农·麦克雷。

这项研究的部分资金来自霍华德·休斯医学研究所、MIT的K. Lisa Yang脑-体中心、博德研究所可编程疗法捐赠者、潘兴广场基金会、菲利普斯家族、J.和P. Poitras以及欧洲分子生物学组织（EMBO）博士后奖学金。