天然化合物或可从根源上抗击类风湿性关节炎

本研究揭示了天然化合物奥巴库拉酮（OL）治疗类风湿关节炎（RA）的科学机制。研究人员在完全弗氏佐剂诱导的RA大鼠模型中测试了三种剂量的OL（50、100、200 mg/kg/天），连续给药21天，结果发现：OL显著减轻关节肿胀，修复软骨和滑膜组织结构，并改善胸腺、脾脏等免疫器官的异常。在关节局部，OL降低了促炎性CD3⁺ T细胞和CD68⁺巨噬细胞数量，促使巨噬细胞从促炎的M1型（CD86⁺）向抗炎的M2型（CD206⁺）转化，同时抑制CD4⁺ T细胞向致炎的Th17细胞分化。血液检测显示，OL呈剂量依赖性降低多种关键炎症因子（IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α）及RA临床标志物（类风湿因子RF、抗CCP抗体、C反应蛋白CRP、基质金属蛋白酶MMP-3）。进一步采用代谢组学、MALDI质谱成像和蛋白质组学等多组学技术发现，RA会扰乱花生四烯酸、亚油酸和α-亚麻酸等多种不饱和脂肪酸的代谢，而OL可有效纠正这些紊乱。在RA滑膜成纤维细胞（SFs）实验中，OL抑制其异常增殖、促进凋亡，并减少炎症因子释放。机制研究证实，OL直接结合并靶向ACOT1蛋白（解离常数Kd约6.2–6.3 μmol/L），促进其泛素化修饰并加速蛋白酶体降解；ACOT1减少进而下调下游蛋白SCD1，从而抑制JAK-STAT和PI3K-AKT两条关键信号通路——这两条通路共同调控细胞存活、增殖、炎症与纤维化。通过挽救实验和特异性抑制剂验证，确认OL的抗炎、抗增殖和促凋亡作用正是通过‘靶向ACOT1→调节脂肪酸代谢→抑制JAK-STAT/PI3K-AKT通路’这一主线实现的。尽管目前研究仅在大鼠和细胞水平完成，尚需人体临床试验验证安全性与有效性，但该成果首次明确了ACOT1作为RA新药靶点的潜力，并提示调控不饱和脂肪酸代谢是一条有前景的RA治疗新策略。