源自患儿的脑瘤模型，高度还原真实肿瘤

本研究针对儿童恶性脑肿瘤（如髓母细胞瘤、多层菊形团胚胎性肿瘤、非典型畸胎样横纹肌样瘤等）开发了一套新型实验模型体系。研究人员首先从患儿手术或尸检获取的肿瘤组织出发，构建了患者来源的正位异种移植模型（PDOX），共建立81个涵盖多种分子亚型的PDOX模型。在此基础上，他们进一步成功将其中46个PDOX模型转化为三维肿瘤类器官（TO），并部分TO还能在小鼠脑内再次成瘤，形成TOX模型。通过DNA甲基化、全基因组测序、单细胞RNA测序等多层次分析证实：TO和TOX不仅完整保留了PDOX的遗传突变、表观遗传特征和基因表达谱，更重要的是，它们还真实再现了原发肿瘤内部复杂的细胞异质性——即肿瘤中同时存在增殖型、未分化前体型和神经元样分化型等多种细胞状态，而这是传统二维细胞系完全丢失的关键生物学特性。此外，药敏实验证明，TO对80%以上测试药物（包括CDK4/6抑制剂、CHK抑制剂等）的反应与对应的PDOX高度一致，说明TO可作为PDOX的可靠替代品用于高通量药物筛选。相比PDOX需反复在小鼠间传代、周期长（数月）、成本高，TO可在培养皿中快速扩增，便于开展CRISPR基因编辑、大规模药物筛选等功能性研究。该成果为儿童脑瘤机制研究、靶点发现和临床前试验提速提供了强大工具，有望加速更安全有效的新疗法进入临床试验。