缺乏GPR75蛋白的脑细胞能帮小鼠抵抗高脂饮食导致的肥胖

肥胖及其相关代谢并发症（如胰岛素抵抗和2型糖尿病）是全球主要公共卫生挑战。G蛋白偶联受体75（GPR75）的功能缺失变异与肥胖风险降低相关，但其组织特异性作用机制尚不明确。本研究构建了人源化floxed Gpr75小鼠模型（可实现特定组织基因敲除），通过Nestin-Cre工具鼠（靶向神经细胞）和脂联素-Cre工具鼠（靶向脂肪细胞）分别进行脑和脂肪细胞特异性Gpr75敲除。结果显示，脑特异性Gpr75敲除小鼠在高脂饮食下表现出明显的肥胖抵抗：体重增长显著减少，脂肪量降低，摄食量明显减少，同时能量消耗轻度增加；此外，还改善了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，减少了肝脏脂质堆积及纤维化相关基因表达。相比之下，脂肪细胞特异性Gpr75敲除对高脂饮食诱导的肥胖、体重、体成分及糖代谢均无显著影响，但在急性寒冷暴露时，棕色脂肪组织线粒体耗氧量轻度增加，核心体温维持较好。研究表明，GPR75主要通过中枢神经系统调控能量平衡，是肥胖及代谢疾病的潜在脑靶向治疗靶点。