新抗体突破有望延缓多囊肾病发展

加州大学圣塔芭芭拉分校的研究人员正在探索一种新的治疗方向，旨在通过使用精心设计的单克隆抗体——实验室制造的常用于免疫疗法的蛋白质，来阻止囊肿的不受控扩张。该研究的资深作者、该校生物学家托马斯·魏姆斯表示：“囊肿会无休止地生长，我们希望阻止它们，因此需要让药物进入囊肿内使其停止生长。”这项研究得到了美国国立卫生研究院和美国国防部的部分支持。

### 当前治疗方法的局限性
现有一些小分子药物有望减缓囊肿扩张，但魏姆斯指出，唯一获批且有一定效果的药物会对附近肾脏组织产生显著副作用和毒性。实验室培育的治疗性抗体选择性更强，但如今最常用的免疫球蛋白G（IgG）因分子过大而无法进入囊肿。“它们在癌症治疗中非常成功，但IgG抗体无法穿过细胞层，也永远无法进入囊肿内部。”他补充道，这一局限性至关重要，因为每个囊肿内部——本质上是一个由上皮细胞排列的密封腔室——正是疾病驱动活动发生的地方。

他解释道：“许多囊肿内衬细胞会产生生长因子并将其分泌到囊液中，这些生长因子随后会与自身细胞或邻近细胞结合，持续刺激自身和彼此。这就像一个无休止的循环，细胞不断激活自身及囊内其他细胞。我们的假设是，若能阻断生长因子或其受体，就能停止细胞的这种持续激活。”

### 能进入肾囊肿的新型抗体
二聚体免疫球蛋白A（dIgA）是一种能穿过上皮细胞膜的单克隆抗体。在自然界中，dIgA是免疫系统的一部分，会释放到眼泪、唾液和黏液中，作为抵御病原体的早期防御机制。2015年，魏姆斯及其同事在一篇论文中提出，dIgA通过与上皮细胞上的 polymeric免疫球蛋白受体结合，可单向穿过细胞膜进入肾囊肿，从而作用于生长周期中的特定受体。

这项新研究基于早期假设，证明通过靶向囊肿发育的关键驱动因子——间质上皮转化因子（cMET）受体，该策略是可行的。

### 穿透囊肿抗体的测试
研究团队首先通过修改IgG的DNA序列，为其“更换骨架”，将其改造成dIgA抗体。随后验证了这种重新设计的蛋白质能识别目标受体，并在小鼠模型中进行测试。结果显示，该抗体成功进入囊肿并留存其中。

魏姆斯说：“接下来的问题是，它是否真的能阻断这种特定的生长因子受体。”研究发现，cMET受体的活性降低，减少了促进细胞生长的信号。此外，论文还指出，这种治疗“显著诱导了囊肿上皮细胞的凋亡（细胞死亡），但对健康肾组织无影响”，且未观察到明显有害作用。

### 未来应用展望
由于目前研究仍处于临床前阶段，魏姆斯强调，这种方法要应用于人类治疗还需时日。研究人员目前面临多项挑战，包括寻找对多囊肾病治疗感兴趣的合作伙伴、获取生成更多抗体变体所需的技术，以及确定适合类似策略的其他生物学靶点。

魏姆斯表示：“文献显示囊液中存在数十种活跃的生长因子，因此比较阻断不同生长因子和受体的效果（或许同时进行），找出最有效的方法，观察是否能通过其中一种减缓或逆转疾病，是个好主意。我们还可以同时使用针对不同受体的多种抗体，这将是下一步工作。”

该论文的研究人员还包括该校的玛格丽特·F·席梅尔（第一作者）、布莱恩·C·布尔乔亚、艾莉森·K·斯平特、塞奇·A·帕特尔、蒂芙尼·秦、加文·E·科尼克和卢玉琪。