新自闭症疗法竟对成年小鼠也有效

研究发现，降低一种名为Slc6a20a的转运蛋白活性，可以帮助恢复NMDA受体（NMDAR）功能。NMDA受体在脑细胞之间传递信息中发挥关键作用，对学习、记忆及其他认知过程非常重要。

一种更精准的脑信号恢复思路
NMDA受体活动下降与多种神经和精神疾病有关，包括自闭症谱系障碍、精神分裂症、智力障碍和NMDA受体脑炎。几十年来，科学家一直在寻找改善NMDA受体功能的方法，但临床研究结果并不稳定，因此人们更关注作用更精准的治疗。

NMDA受体要完全工作，需要谷氨酸和甘氨酸两种信号分子同时参与。过去一些治疗尝试通过阻断另一种甘氨酸转运蛋白GlyT1来提高甘氨酸水平，但GlyT1在脑干中很常见，而脑干负责控制呼吸和运动。结果，这类治疗往往收益有限，还会带来不必要副作用。

研究人员选择了不同靶点：Slc6a20a主要分布在与认知相关的脑区，如皮层和海马。这种较集中的分布特点，让它有可能在不干扰其他重要脑功能的情况下，更精准地提升NMDA受体活性。

治疗改善脑功能和行为
研究团队使用反义寡核苷酸（ASO）技术降低Slc6a20a的表达，并在携带SHANK2或SHANK3基因突变的小鼠模型中开展测试。这两个基因是重要自闭症风险基因，也与Phelan-McDermid综合征及其他神经发育障碍相关。

结果显示，Slc6a20a ASO治疗在多个与自闭症相关的小鼠模型中恢复了NMDA受体活动，并改善了社交困难、社交沟通和重复行为等问题。尤其值得注意的是，这些改善出现在成年小鼠中，说明在主要脑发育阶段完成后，NMDA受体功能异常仍可能得到治疗。

研究人员进一步探索治疗为何有效。大规模磷酸化蛋白质组分析显示，治疗并没有明显改变许多蛋白的总数量，而是纠正了调控突触信号和NMDA受体相关蛋白的异常磷酸化状态。磷酸化是一种常见蛋白修饰，会影响蛋白活性；因此，这种方法更可能是帮助蛋白恢复正确工作方式，而不是简单增加或减少蛋白数量。

在人类脑类器官中得到相似结果
为判断该策略是否可能适用于人，研究人员在人类脑模型中进行了测试。他们利用CRISPR基因编辑构建了携带SHANK2或SHANK3突变的人类皮层类器官。与小鼠模型一样，这些类器官也表现出NMDA受体活性下降。

针对人类SLC6A20基因设计的ASO，使NMDA受体功能恢复到接近正常水平。Kim教授表示，与重新表达基因的治疗不同，抑制SLC6A20是通过调节体内原本存在的信号通路发挥作用，可能是一条更实用的治疗路线；这种方法在小鼠和人类皮层类器官中都能重复效果，提示它有望成为NMDA受体功能减退相关神经发育障碍的潜在治疗策略。

效果至少持续八周
研究人员还报告，一次ASO给药的效果至少可持续8周，并且在治疗后的这段时间内未在小鼠中检测到明显不良反应。

虽然该研究主要围绕自闭症谱系障碍展开，但这一思路可能有更广泛应用。NMDA受体活动下降也与精神分裂症和部分智力障碍有关。因此，研究结果提示SLC6A20是一个有希望恢复NMDA受体功能的靶点，也为开发更广泛的神经发育和神经精神疾病治疗方法提供了可能基础。