新发现为罕见遗传病带来真正希望

为探究弗里德赖希共济失调（FA）的发病原因及潜在治疗方法，研究人员借助小型模式生物开展研究。FA由frataxin蛋白缺失引起，该线粒体蛋白是铁硫簇生成所必需的，而铁硫簇能帮助细胞完成能量相关关键任务。Mootha实验室早期研究发现，低氧环境可部分抵消人类细胞、线虫和小鼠中frataxin缺失的影响。

该研究主要作者兼共同通讯作者约书亚·迈塞尔（曾为马萨诸塞州总医院博士后，现布兰迪斯大学助理教授）表示：“我们未将低氧用作治疗手段，而是将其作为发现基因抑制因子的实验室工具。令人兴奋的是，发现的抑制因子FDX2是一种可通过常规药物靶向的蛋白质。”

研究团队（包括诺贝尔奖得主加里·鲁夫昆博士）以秀丽隐杆线虫（一种小型线虫）为模型，培育出完全缺失frataxin的线虫，并在低氧环境中维持其存活。随后测试基因变化，寻找能在高氧环境（对缺失frataxin的线虫通常致命）中存活的罕见线虫。通过对存活线虫基因组测序，发现线粒体基因FDX2和NFS1的突变，并经基因工程、生化实验及小鼠和人类细胞研究验证了这些发现在复杂生物体中的适用性。

研究结果显示，FDX2和NFS1的特定突变可通过恢复铁硫簇生成，帮助细胞绕开frataxin缺失的影响（铁硫簇对细胞能量生成和代谢功能至关重要）。过量FDX2会干扰这一过程，而通过突变或去除一个基因拷贝降低FDX2水平，有助于恢复铁硫簇生成并改善细胞健康。

资深作者兼共同通讯作者、MGH分子生物学系的瓦姆西·穆萨博士指出：“frataxin与FDX2的平衡是关键。出生时frataxin过少，适当降低FDX2水平会有所帮助，这是维持生化稳态的微妙平衡。”

在FA小鼠模型中降低FDX2水平显著改善了神经症状，表明该方法或可成为未来疗法基础。研究结果显示，精细调节与frataxin有基因相互作用的蛋白质，可能有助于抵消frataxin缺失造成的损伤。

尽管前景乐观，研究人员提醒frataxin与FDX2的理想平衡可能因组织和条件而异，需更多研究了解人体中的调控机制，还需临床前研究确定调节FDX2水平的安全性和有效性，之后才能考虑人体试验。