新药有望让部分乙肝患者实现功能性治愈

一份未包含数据的企业新闻稿让乙肝研究领域备受关注。周三，葛兰素史克（GSK）宣布其候选药物bepirovirsen（简称bepi）在两项关键的3期疗效试验中对乙肝显示出积极效果，公司将很快向药品监管机构申请批准。bepi有望成为首个能帮助超过极小比例慢性乙肝病毒感染者实现“功能性治愈”的治疗方法，即患者可以停止每日服药——这一此前难以实现的目标。

“研究人员数十年来一直在努力，这是朝着正确方向迈出的一步，”巴鲁克·S·布隆伯格研究所所长、病毒学家郭巨涛（Ju-Tao Guo）表示。

据估计，全球约3亿人患有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染，这种感染最终可能导致肝硬化、肝癌及其他疾病，每年共造成超100万人死亡。像HIV一样，HBV会将其DNA整合到人体基因组中，且具有一种特殊的cccDNA基因形式（会在细胞核内形成微型染色体），目前没有药物能直接攻击它，因此实现“根治”（将病毒从体内清除）难度极大。

正因如此，研究人员长期致力于“功能性治愈”：通过有限疗程将病毒水平降至免疫系统可自行控制的程度。现有药物是干扰病毒DNA复制的核苷或核苷酸类似物，虽能抑制病毒复制酶，但功能性治愈率不超过1%，且中低收入国家许多患者难以获得，有时也无法阻止疾病进展。

bepi是一种每周注射一次的反义寡核苷酸，其核酸序列能与HBV信使RNA结合，阻止新病毒蛋白产生，还有证据表明它可能增强抗病毒免疫反应（这一点尚存争议）。2022年《新英格兰医学杂志》发表的2b期研究显示，约10%同时接受bepi和现有药物治疗的患者，在停药后至少24周内，HBV DNA和表面蛋白均检测不到，且bepi几乎无严重副作用。

GSK的两项安慰剂对照3期试验共在29个国家招募了1800名正在服用现有HBV药物的患者。治疗组接受bepi联合现有药物治疗24周或48周，对照组仅用现有药物，之后所有患者均停药。尽管新闻稿未提供具体数据，但称试验“显示出具有统计学意义和临床意义的功能性治愈率”，并计划在4月前提交“全球监管申请”。

“这清楚表明功能性治愈是可行的，”未参与研究的肝炎疾病流行病学家尼克·沃尔什（Nick Walsh）说，若结果得到证实，该药物“无疑是朝着这一长期难以实现的目标迈出的重要一步”。

肝炎基金会医学主任、肝病学家罗伯特·吉什（Robert Gish，曾为GSK顾问但未参与本试验）也认为，若试验证实bepi能帮助至少10%患者停药，“这很鼓舞人心”，但强调需看到具体数据：“GSK提到统计学显著改善，达到终点很棒，但需更多数据判断其临床意义。”

吉什等人想知道病毒清除速度、抑制效果的长期持久性及副作用。先前研究显示，治疗前病毒表面蛋白水平较低者更易实现功能性治愈，郭巨涛指出，分析bepi治疗前的这些水平有助于确定最可能受益的患者。

曾助力研发两种上市HBV药物的埃默里大学药物化学家雷蒙德·希纳齐（Raymond Schinazi）希望GSK提供解释药物成败的数据：“需明确作用机制及为何对部分患者有效。”他表示，除非新试验的功能性治愈率远高于2b期，否则bepi需与其他新药联合使用才能产生重大影响。

HIV治疗经验表明，针对病毒生命周期不同环节的药物联用效果更佳。目前多项临床试验中的药物可与bepi及现有药物互补，如干扰HBV进入细胞、破坏病毒衣壳形成、沉默RNA等。还有处于早期研发阶段的干预手段（如CRISPR基因编辑）试图清除cccDNA。另一种反义寡核苷酸（AusperBio公司生产）在2期研究中表现良好，目前也在进行疗效试验。

GSK称计划将结果提交同行评审期刊并在科学会议上展示，但未透露具体时间。