按需启动的癌症免疫治疗：用人工设计细胞的微型胶囊实现

肺癌转移是癌症相关死亡的主要原因，占实体瘤死亡人数的30%以上。目前的治疗方法存在诸多局限：局部手术和放疗难以靶向2毫米以下的微转移灶，全身化疗对健康组织毒性大，且肺泡-毛细血管屏障阻碍药物到达肺部（不足5%的化疗药物能达到治疗浓度）。免疫疗法虽能调动自身免疫对抗转移瘤，但免疫治疗剂的失控释放可能引发过度免疫激活，如CAR-T细胞疗法常导致细胞因子释放综合征（CRS），严重者死亡率超10%，因此亟需动态控制系统。

本研究开发了一种红/远红光调控的单个封装（RL/FRL-EnE）细胞系统，将光遗传学与生物材料封装结合，实现免疫调节因子的动态可逆控制。该系统核心是基于光敏蛋白PhyA的光开关模块（ΔPhyA），通过与藻蓝素（PCB）结合获得光感应特性。在660纳米红光（RL）照射下，ΔPhyA与远红光 elongated hypocotyl 1（FHY1）形成异二聚体，启动干扰素-γ（IFN-γ）、CD47抗体和白细胞介素-6（IL-6）的同步表达；而740纳米远红光（FRL）照射会使PhyA发色团光转化，导致复合物解离，迅速终止细胞因子产生。

为实现单细胞封装，研究人员利用HRP-pHLIP融合蛋白在细胞表面原位聚合透明质酸（HA）水凝胶。HA水凝胶可让氧气、离子和分泌蛋白自由扩散，同时保护细胞免受免疫清除，并通过HA与肿瘤细胞高表达的CD44受体结合，增强肿瘤靶向性。体外实验表明，封装细胞在红光照射下能稳定分泌免疫因子，且分泌量与光照强度和时间呈剂量依赖关系，远红光可有效关闭分泌，该系统在12天内保持可逆调控能力。

体内实验中，Cy5标记的封装细胞在血液中留存超24小时（未封装细胞12小时内被清除），且通过HA-CD44相互作用特异性富集在肺肿瘤中。局部红光照射仅在肺部诱导治疗基因表达，避免肝脏等部位的脱靶激活。在4T1肺癌转移模型中，RL/FRL-EnE细胞治疗组肿瘤负荷最低，显著优于对照组。该治疗能减少肺组织中免疫抑制性细胞（如SIRPα+巨噬细胞、MDSCs）1.3-1.7倍，同时增加树突状细胞（1.4倍）和CD8+ T细胞（2.8倍）浸润，且未引发CRS相关毒性（如白细胞增多、血小板减少）。

综上，RL/FRL-EnE细胞系统通过光控“活体药物工厂”实现按需免疫重编程，为精准、安全的癌症免疫治疗提供了新思路。未来可优化光穿透深度（如结合超声基因系统）和开发个性化细胞回路，以适应不同患者的免疫微环境。